Ce que tout médecin doit savoir :

La neutropénie congénitale sévère (NCS) est un trouble hétérogène rare caractérisé par une neutropénie sévère chronique (nombre absolu de neutrophiles inférieur à 500/uL) et un arrêt de la maturation des neutrophiles au stade promyélocyte/myélocyte, en raison d’un défaut génétique constitutionnel.

Les patients atteints de SCN sont généralement diagnostiqués au cours de la première année de vie et présentent des infections fréquentes et/ou potentiellement mortelles. Il existe des formes autosomiques récessives, autosomiques dominantes et sporadiques. La forme autosomique récessive du NSC, connue spécifiquement sous le nom de syndrome de Kostmann, a été décrite en 1956 et on sait maintenant qu’elle est due à des mutations de la protéine X-1 associée à l’HCLS1 (HAX1). Cinquante pour cent des formes autosomiques dominantes de SCN sont attribuées à des mutations d’ELANE (anciennement ELA2).

Le pilier des soins est un traitement de soutien avec un facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) titré pour maintenir un ANC (nombre absolu de neutrophiles) de 1 000 à 2 000/uL. La greffe de moelle osseuse est la seule option curative. Des moelles osseuses annuelles sont nécessaires en raison du risque de transformation en syndrome myélodysplasique (SMD)/leucémie myéloïde aiguë (LMA) dans le cas d’un SCN non syndromique.

Etes-vous sûr que votre patient souffre d’une neutropénie congénitale sévère ? Que devez-vous vous attendre à trouver ?

Les patients atteints de neutropénie congénitale sévère présentent généralement au cours de la première année de vie :

• Une neutropénie persistante sévère, ANC inférieure à 500/uL

• Infections fréquentes et potentiellement mortelles. Les fièvres récurrentes, les aphtes, les gingivites, les otites moyennes, les pneumonies, les abcès hépatiques et les infections cutanées sont fréquents

• Arrêt de maturation des précurseurs des neutrophiles dans la moelle osseuse au stade promyélocyte/myélocyte

Attention aux autres pathologies qui peuvent mimer une neutropénie congénitale sévère :

Nutropénie cyclique

Caractérisée par des oscillations régulières du nombre de neutrophiles avec une moyenne de cycles de 21 jours et une période de nadir de 3 à 6 jours, associée à une monocytose réciproque due à des mutations du gène ELANE. Les patients présentent une fièvre récurrente et des aphtes ainsi que d’autres infections. L’évolution clinique est généralement plus bénigne que celle des patients atteints de SCN, bien que le recours au G-CSF soit fréquent. Le diagnostic est confirmé par l’évaluation de la formule sanguine complète avec différentiels (CBCPD) effectuée deux fois par semaine pendant 6 semaines.

Nutropénie auto-immune de l’enfant

Destruction immunitaire des neutrophiles due à des auto-anticorps acquis spécifiques des neutrophiles. Souvent identifiée de manière fortuite car les patients ont généralement une évolution clinique bénigne sans augmentation significative du risque d’infections. Ni les antibiotiques prophylactiques, ni le G-CSF humain recombinant ne sont généralement nécessaires. Devrait se résorber spontanément en quelques mois à quelques années.

Neutropénie alloimmune néonatale

Destruction immunitaire des neutrophiles, due à une réponse immunitaire maternelle à des alloantigènes fœtaux provenant de neutrophiles fœtaux portant des antigènes différents des neutrophiles de la mère, similaire à la maladie du Rh du nouveau-né. La neutropénie peut être sévère et durer jusqu’à 3 mois.

Neutropénie isoimmune néonatale

Destruction immunitaire des neutrophiles due au transfert passif d’auto-anticorps maternels de type immunoglobuline G (IgG) dirigés contre des antigènes spécifiques des neutrophiles, chez les nourrissons de mères atteintes de neutropénie auto-immune. Souvent observée chez les mères atteintes de lupus érythémateux systémique. La neutropénie peut être sévère mais dure généralement moins de 6 semaines.

• La leucémie promyélocytaire (LAM-M3)

• La neutropénie médicamenteuse

Quelles sont les personnes les plus à risque de développer une neutropénie congénitale sévère:

Les patients ayant des antécédents familiaux connus de NSC sont les plus à risque pour la maladie. Les deux sexes sont affectés de manière égale. Les Afro-Américains sont moins fréquemment affectés.

Quelles études de laboratoire devez-vous demander pour aider à poser le diagnostic et comment devez-vous interpréter les résultats ?

• Comptage sanguin complet avec plaquettes et différentiel

• Anti-neutrophiles

• Aspiration de moelle osseuse avec cytométrie de flux et cytogénétique pour exclure une leucémie

• Immunoglobulines quantitatives pour exclure une dysgammaglobulinémie

• Dépistage du gène ELANE et dans les familles consanguines, test du gène HAX-1

Quelles études d’imagerie (le cas échéant) seront utiles pour poser ou exclure le diagnostic de neutropénie congénitale sévère ?

Les études d’imagerie ne jouent pas un rôle significatif dans le diagnostic de la NSC, bien que les études d’imagerie dirigée puissent servir à confirmer/caractériser les infections.

Si vous décidez que le patient souffre d’une neutropénie congénitale sévère, quelles thérapies devez-vous initier immédiatement ?

Le G-CSF à une dose initiale de 5mcg/kg/dose par voie sous-cutanée quotidiennement doit être commencé rapidement une fois le diagnostic reconnu. Si la CNA ne s’améliore pas dans les 14 jours, augmenter la dose de G-CSF à 5 mcg/kg/dose par voie sous-cutanée, deux fois par jour. La dose de G-CSF peut être doublée tous les 14 jours si la CNA du patient n’augmente pas à 1 000/uL, jusqu’à atteindre une dose de 80mcg/kg.

Si le patient ne répond toujours pas, la greffe de moelle osseuse est alors le seul recours. Pour les patients qui répondent au G-CSF, la dose doit alors être ajustée pour atteindre un ANC de 1 000 à 2 000/uL. De plus, des antibiotiques appropriés dirigés contre toute infection active doivent être commencés.

Traitements plus définitifs ?

Une fois que le diagnostic de NSC est reconnu et que le G-CSF est commencé, le patient doit être évalué pour une greffe de cellules souches (GCS), car la GCS est le seul remède définitif. Pour les patients dont la fratrie est compatible, une greffe de moelle osseuse allogénique (GMO) doit être envisagée comme traitement de première intention.

Une GCS allogénique avec donneur non apparenté compatible doit également être envisagée pour les patients qui ne répondent pas à 80mcg/kg de G-CSF, car ces patients présentent un risque accru de complications infectieuses et de transformation en SMD/AML.

Quels autres traitements sont utiles pour réduire les complications ?

Les antibiotiques prophylactiques ne sont pas systématiquement nécessaires pour les patients qui sont capables de maintenir un ANC de 1 000 à 2 000/uL pendant qu’ils sont sous G-CSF.

Que devez-vous dire au patient et à sa famille à propos du pronostic ?

Avant l’avènement du G-CSF à la fin des années 1980, les patients atteints de SCN étaient pris en charge par l’observation et des cures répétées d’antibiotiques car il n’existait aucun traitement primaire efficace. Les patients succombaient généralement à l’infection dans la première ou la deuxième décennie de leur vie. Cependant, maintenant que le G-CSF est utilisé de manière systématique dans la prise en charge du NSC et que 90 % des patients y répondent, les résultats sont nettement meilleurs en ce qui concerne les complications infectieuses. Cependant, le risque cumulé de myélodysplasie ou de leucémie aiguë à 10 ans d’observation sous traitement par G-CSF est de 21%.

Les objectifs actuels du traitement comprennent l’initiation rapide du traitement par G-CSF pour minimiser les complications infectieuses, la considération de la GCS pour les patients ayant un donneur frère et sœur apparié ou pour les patients réfractaires au traitement, et la surveillance annuelle des patients pour la transformation en SMD/AML avec une aspiration de moelle osseuse avec cytogénétique.

Que faire en cas de scénarios.

Que faire si le patient a de la fièvre ?

Pour des températures supérieures à 38,3°C, les patients ayant un ANC inférieur à 1 000/uL doivent être évalués en urgence par un médecin. Des hémocultures et des cultures d’urine doivent être obtenues, des antibiotiques à large spectre doivent être administrés et le patient doit être admis en observation pendant au moins 48 heures pour confirmer des cultures négatives. Le bilan supplémentaire doit être dicté par les symptômes présentés par le patient.

Pathophysiologie

La NSC est une maladie hétérogène qui résulte d’une variété de mutations génétiques, chacune aboutissant à un arrêt du développement des neutrophiles au stade promyélocyte/myélocyte et à une paucité des neutrophiles circulants, entraînant un risque accru d’infection.

La lésion la plus fréquente est une mutation du gène ELAINE, qui code pour l’élastase des neutrophiles et représente 50 % des cas autosomiques dominants de NSC. L’élastase neutrophile est une sérine protéase synthétisée dans les premiers stades de la formation des granules primaires dans les promyélocytes. Il est intéressant de noter que les mutations de l’ELANE entraînent une neutropénie, non pas nécessairement par la perte de la fonction de la protéase secondaire à la mutation, mais plutôt par le déclenchement de la réponse aux protéines non pliées dans la cellule, ce qui entraîne une apoptose cellulaire précoce.

Dans l’apparentement original décrit par Kostmann avec le SCN autosomique récessif, la mutation causale se trouve dans le gène HAX1. Il est suggéré que HAX1 est impliqué dans la stabilisation du potentiel de la membrane mitochondriale dans les neutrophiles. La perturbation de HAX1 entraînerait un défaut de maintien de la fonction mitochondriale normale et une accélération de l’apoptose.

Quelles autres manifestations cliniques peuvent m’aider à diagnostiquer une neutropénie congénitale sévère ?

Les patients atteints de NSC présentent fréquemment des ulcères buccaux, des saignements des gencives ou une gingivite à l’examen de leur oropharynx, ainsi que des infections cutanées fréquentes.

Comme la plupart des NSC sont héréditaires, il est important de s’enquérir de tout autre membre de la famille affecté. Il peut être utile de s’enquérir de la perte précoce des dents, des infections fréquentes et/ou de la mort soudaine due à une infection accablante. De plus, confirmer si le patient a des frères et sœurs complets pour un éventuel typage de l’antigène leucocytaire humain (HLA) est utile pour envisager la GCS comme option de traitement.

Quels autres examens de laboratoire supplémentaires peuvent être demandés ?

Une nouvelle numération globulaire complète avec différentiel doit être systématiquement obtenue tous les 3 mois, pour titrer la dose de G-CSF. En outre, des aspirations annuelles de moelle osseuse avec cytogénétique doivent être obtenues pour surveiller la transformation en SMD/AML.

Si la moelle osseuse révèle un arrêt des neutrophiles au stade promyélocytaire/myélocytaire et que le test du gène ELANE est négatif, conserver l’acide désoxyribonucléique (ADN) du patient pour une analyse génétique future, afin de faciliter la découverte de nouveaux troubles.

Si le test du gène ELANE est négatif, envisager d’autres tests génétiques pour d’autres syndromes plus rares associés à la neutropénie, tels que : Syndrome de Shwachman-Diamond, sous-unité catalytique 3 du glucose-6-phosphate et dyskératose congénitale, syndrome de Chediak-Higashi, protéine à doigt de zinc Gfi-1 (GFI-1), syndrome de Wiskott-Aldrich, Hermansky Pudlak de type II, maladie de stockage du glycogène de type IB, syndrome de WHIM. Ces syndromes peuvent maintenant être évalués par des tests génétiques et présentent des caractéristiques cliniques en dehors de leurs résultats hématologiques.

Quelles sont les preuves ?

Kostmann, R. « Agranulocytose génétique infantile. Une nouvelle maladie récessive létale chez l’homme ». Acta Paediatr. vol. 105. 1956. pp. 1-78.

Klein, C, Grudzien, M, Appaswamy, G. « HAX1 deficiency causes autosomal recessive severe congenital neutropenia (Kostmann disease) ». Nat Genetics. vol. 30. 2007. pp. 86-92.

Dale, DC, Person, RE, Bolyard, AA. « Mutations du gène codant pour l’élastase des neutrophiles dans la neutropénie congénitale et cyclique ». Blood. vol. 96. 2000. pp. 2317-2322.

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