INTRODUCTION

Des descriptions de myonécrose (gangrène gazeuse) ont été enregistrées dans l’histoire depuis le Moyen Âge. Bottini a pu démontrer clairement l’origine bactérienne de cette maladie en 1871 ; cependant, il n’a pas été en mesure d’isoler un organisme causal (Bottini, 1871). Le premier de ces organismes a été identifié en 1877 par Pasteur et Joubert et a reçu le nom de Vibrion septique (Pasteur et Joubert, 1877). Aujourd’hui, cet organisme, connu sous le nom de Clostridium septicum, est l’un des six clostridies histotoxiques capables d’initier la gangrène gazeuse (myonécrose clostridienne) chez l’homme (MacLennan, 1962). Alors que la plupart des clostridies histotoxiques provoquent principalement une gangrène après contamination d’une blessure ou d’une plaie par des spores ou des cellules végétatives, C. septicum est une cause majeure de gangrène gazeuse non traumatique et d’entérocolite nécrosante chez les individus atteints de cancer du côlon, de neutropénie, de diabète, de leucémie et de diverses autres conditions prédisposantes. Comme aucun traumatisme externe n’est nécessaire pour déclencher cette maladie, on pense que l’infection provient d’une source endogène, vraisemblablement le côlon.

C. septicum élabore diverses toxines et facteurs de virulence qui sont susceptibles de contribuer à la maladie. La première d’entre elles a été découverte et partiellement purifiée en 1944 par Bernheimer et a reçu le nom de toxine alpha (AT) (Bernheimer, 1944). Alors que les activités létale et hémolytique de C. septicum ont été purifiées ensemble par Bernheimer, le fait que l’AT était responsable de ces deux activités n’a été confirmé que lorsque l’AT a été purifiée jusqu’à homogénéité près de 50 ans plus tard par Ballard (Ballard et al., 1992). L’AT est sécrétée par C. septicum et présente la structure typique d’une protéine sécrétée de type II avec un peptide signal amino-terminal de 31 résidus. L’AT sécrétée présente une masse de 46 550 D, et elle est produite comme une protoxine inactive. Comme il est décrit ci-dessous, l’activation de l’AT nécessite le clivage d’un propeptide amino terminal de 45 acides aminés. L’AT est le seul facteur létal sécrété par C. septicum avec une DL50 rapportée de 10 μg kg-1 chez la souris (Ballard et al., 1992). Lors de l’injection d’AT purifié, les souris subissent un choc et meurent, ce qui correspond à l’évolution observée chez les patients humains atteints de gangrène gazeuse non traumatique (Ballard et al., 1992). Ainsi, il semble que l’AT soit la principale cause des symptômes de type choc qui se produisent au cours de la gangrène gazeuse non traumatique de C. septicum.

Bien que de nombreuses espèces clostridiennes produisent des toxines, l’AT est, jusqu’à présent, unique parmi les clostridies. On pensait que l’AT présentait des similitudes avec les toxines de C. chauvei et de C. histolyicum ; cependant, aucun de ces organismes ne produit de toxines qui présentent une réaction croisée avec les anticorps dirigés contre l’AT (Ballard et al., 1992). L’AT est une toxine porogène qui forme des complexes homo-oligomériques sur les membranes cellulaires, composés de cinq à sept monomères. Cela lui confère une action similaire à celle de plusieurs toxines bactériennes non clostridiennes, notamment l’hémolysine alpha de Staphylococcus aureus (Gouaux et al., 1997), la cytotoxine de Pseudomonas aeruginosa (Xiong et al, 1994), le composant antigène protecteur de la toxine du charbon (Benson et al., 1998), l’entérolobine de l’arbre brésilien Enterolobium contortisiliquum (Fontes et al., 1997) et l’aérolysine d’Aeromonas hydrophila (Howard et Buckley, 1985). La structure primaire de l’AT (Imagawa et al., 1994 ; Ballard et al., 1995) a montré une similarité de séquence frappante avec l’aérolysine (72% de similarité, 27% d’identité) (Ballard et al., 1995).

Sur la base de la similarité de sa structure primaire et de sa caractéristique fonctionnelle avec celle de l’aérolysine, l’AT appartient maintenant à la classe petite et inhabituelle des toxines cytolytiques de type aérolysine. La famille des toxines cytolytiques de type aérolysine est nouvelle parmi toutes les familles de toxines formant des pores, car elle contient des membres provenant d’une bactérie à Gram positif (AT de C. septicum), d’une bactérie à Gram négatif (aérolysine d’Aeromonas hydrophila) et d’un organisme eucaryote (entérolobine des graines de l’arbre brésilien contortisiliquum). En outre, la résolution récente de la structure cristalline de la toxine epsilon de C. perfringens suggère qu’il s’agit du membre le plus récent de cette famille de toxines (Cole et al., 2004 ; chapitre 35, ce volume). À ce jour, cette famille de toxines est la famille de toxines porogènes la plus diversifiée sur le plan phylogénétique. Les membres de cette famille présentent un degré élevé de similitude de séquence avec l’aérolysine (27 % avec AT, 36 % avec l’entérolobine) ; cependant, il n’y a pas d’homologie de séquence significative entre AT et l’entérolobine ou la toxine epsilon. Les similitudes de structure et de fonction entre AT et aérolysine ont fourni une ressource importante pour l’étude de la structure et du mécanisme de cette famille de toxines.