Les cellules T sont les soldats circulants de notre système immunitaire adaptatif, illustré par leur capacité à distinguer les différences infimes entre les antigènes du soi et du non-soi généralement présents sur les tumeurs. Les cellules T sont les principales cibles des modalités thérapeutiques récentes de l’immunothérapie, telles que le blocage des points de contrôle immunitaires et la thérapie cellulaire T adoptive. Alors que le blocage des points de contrôle, en libérant les « freins immunosuppresseurs », rajeunit les cellules T endogènes « épuisées » pour induire des réponses antitumorales efficaces, la thérapie cellulaire T adoptive repose sur l’infusion de cellules T bien équipées (super-soldats) pour guérir les tumeurs. En tant que tel, la façon de produire des cellules T thérapeutiquement aptes à conquérir le dur microenvironnement tumoral est la clé de son succès clinique.

En effectuant une revue systémique de la littérature et des expériences élégamment conçues, Gurusamy et al. ont sélectionné l’expansion cellulaire, les propriétés de type mémoire et les faibles quantités d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) et de γH2AX (une lecture des dommages à l’ADN) comme caractéristiques essentielles des cellules T antitumorales thérapeutiquement efficaces. Pour enrichir ces phénotypes dans les cellules T, ils ont utilisé CRISPR-Cas9 pour supprimer les kinases ayant une activité soutenue en aval de la signalisation du récepteur des cellules T (TCR). De manière intrigante, parmi les 25 kinases ciblées, la délétion de la kinase p38α est apparue comme la seule modulation efficace pour améliorer les quatre caractéristiques. Ils ont appliqué l’inhibition pharmacologique de la p38α (p38αi) et ont observé que la p38αi était plus efficace que la délétion génétique de la p38α pour améliorer les phénotypes susmentionnés des cellules T, en particulier les cellules T CD8+. Enfin, ils ont incorporé p38αi dans leur protocole d’expansion rapide à l’échelle clinique de cellules T humaines ainsi que dans la génération de cellules T spécifiques d’antigènes tumoraux, y compris les cellules CAR-T αCD19. Leurs résultats indiquent que p38αi a entraîné une augmentation de la survie cellulaire et des marqueurs associés aux cellules T mémoires, ainsi qu’une amélioration de la fonction effectrice. Plus important encore, les cellules T préconditionnées ex vivo par p38αi, après transfert dans des souris porteuses de tumeurs, ont nettement supprimé la croissance tumorale et amélioré la survie des souris, ouvrant la voie à des interventions cliniquement pertinentes.

Malgré ces résultats passionnants, des informations supplémentaires sont nécessaires. Étant donné que p38α est une kinase clé qui transduit les signaux de la stimulation du TCR qui sont essentiels pour l’activation et la fonction des cellules T, il serait intéressant de déterminer comment p38αi conduit l’expansion des cellules T et les fonctions effectrices. À cette fin, il convient d’examiner l’implication des deux autres voies de signalisation clés telles que PI3K-AKT-mTOR et NF-κB, en aval de la signalisation du TCR. Une meilleure compréhension de la raison pour laquelle p38αi affecte préférentiellement les cellules T CD8+ pourrait révéler des perspectives thérapeutiques importantes pour l’immunothérapie adoptive.