Mises en garde

Inclus dans la section PRÉCAUTIONS.

PRECAUTIONS

Toxicité ftale

Catégorie de grossesse D

L’utilisation de médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensinependant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse réduit la fonction rénale ftale et augmente la morbidité et la mort ftales et néonatales. L’oligohydramnios qui en résulte peut être associé à une hypoplasie pulmonaire fœtale et à des déformations squelettiques. Les effets indésirables néonatals potentiels comprennent l’hypoplasie du crâne, l’anurie, l’hypotension, l’insuffisance rénale et la mort. Lorsqu’une grossesse est détectée, interrompreMICARDIS HCT dès que possible.

Les thiazides traversent la barrière placentaire et apparaissent dans le sang du cordon. Les effets indésirables comprennent un ictère fœtal ou néonatal et une thrombocytopénie.

Hypotension chez les patients présentant une déplétion volumique ou sodée

Chez les patients dont le système rénine-angiotensine est activé, tels que les patients présentant une déplétion volumique ou sodée (par exemple, ceux traités par de fortes doses de diurétiques), une hypotension symptomatique peut survenir après l’initialisation du traitement par MICARDIS HCT. Corriger la déplétion volumique ou saline avant l’administration de MICARDIS HCT.

Insuffisance rénale

Des modifications de la fonction rénale, y compris une insuffisance rénale aiguë, peuvent être provoquées par des médicaments qui inhibent le système rénine-angiotensine et par des diurétiques. Les patients dont la fonction rénale peut dépendre en partie de l’activité du système rénine-angiotensine (par exemple, les patients présentant une sténose des artères rénales, une maladie chronique des reins, une insuffisance cardiaque congestive sévère ou une déplétion volumique) peuvent présenter un risque particulier de développer une oligurie, une azotémie progressive ou une insuffisance rénale aiguë sous MICARDIS HCT. Surveiller périodiquement la fonction rénale chez ces patients.Envisager de suspendre ou d’interrompre le traitement chez les patients qui développent une diminution acliniquement significative de la fonction rénale sous MICARDIS HCT.

Electrolytes et troubles métaboliques

Les médicaments, y compris le telmisartan, qui inhibent le système thérénine-angiotensine peuvent provoquer une hyperkaliémie, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale, un diabète ou une utilisation combinée avec d’autres inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine ou des IEC et l’utilisation concomitante d’autres médicaments qui augmentent les taux de potassium sérique .

L’hydrochlorothiazide peut provoquer une hypokaliémie et unehyponatrémie. Il a été démontré que les thiazidiques augmentent l’excrétion urinaire du magnésium ; ceci peut entraîner une hypomagnésémie. L’hypomagnésémie peut entraîner une hypokaliémie qui peut être difficile à traiter malgré une réplétion en potassium. Surveiller périodiquement les sérum-électrolytes.

Dans les essais contrôlés utilisant le traitement combinételmisartan/hydrochlorothiazide, aucun patient ayant reçu40 mg/12,5 mg, 80 mg/12,5 mg ou 80 mg/25 mg n’a présenté une diminution dupotassium ≥ 1,4 mEq/L, et aucun patient n’a présenté une hyperkaliémie.

L’hydrochlorothiazide diminue l’excrétion urinaire du calcium et peut provoquer des élévations du calcium sérique.

L’hydrochlorothiazide peut altérer la tolérance au glucose et augmenter les taux sériques de cholestérol et de triglycérides.

Une hyperuricémie peut survenir ou une goutte franche peut être précipitée chez certains patients recevant un traitement thiazidique. Comme le telmisartan diminue l’acide urique, le telmisartan en association avec l’hydrochlorothiazide atténue l’hyperuricémie induite par les diurétiques.

Réaction d’hypersensibilité

Hydrochlorothiazide

Les réactions d’hypersensibilité à l’hydrochlorothiazide peuvent survenir chez les patients avec ou sans antécédents d’allergie ou d’asthme bronchique, mais sont plus probables chez les patients ayant de tels antécédents .

Myopie aiguë et glaucome à angle fermé secondaire

L’hydrochlorothiazide, un sulfamide, peut provoquer une réaction anidiosyncratique, entraînant une myopie aiguë transitoire et un glaucome à angle fermé aigu. Les symptômes comprennent l’apparition aiguë d’une baisse de l’acuité visuelle ou d’une douleur oculaire et surviennent généralement dans les heures ou les semaines qui suivent l’initiation du médicament.Le glaucome aigu à angle fermé non traité peut entraîner une perte de vision permanente. Le traitement primaire consiste à arrêter l’hydrochlorothiazide aussi rapidement que possible.Des traitements médicaux ou chirurgicaux rapides peuvent être envisagés si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque de développement d’un glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure des antécédents d’allergie aux sulfamides ou à la pénicilline.

Lupus érythémateux systémique

On a rapporté que les diurétiques thiazidiques provoquaient une exacerbation ou une activation du lupus érythémateux systémique.

Patients post-sympathectomie

Les effets antihypertenseurs de l’hydrochlorothiazide peuvent être renforcés chez le patient post-sympathectomie.

Information sur le conseil au patient

Conseiller au patient de lire l’étiquetage pour le patient approuvé par la FDA (INFORMATION POUR LE PATIENT).

Grossesse

Conseiller aux patientes en âge de procréer les conséquences d’une exposition à MICARDIS HCT pendant la grossesse. Discutez des options de traitement avec les femmes qui prévoient de devenir enceintes. Dites aux patientes de signaler les grossesses à leur médecin dès que possible.

Hypotension et syncope symptomatiques

Avertissez les patients qu’une sensation de tête légère peut survenir, en particulier pendant les premiers jours du traitement, et qu’ils doivent la signaler à leur prestataire de soins. Informez les patients qu’un apport liquidien inadéquat, une transpiration excessive, une diarrhée ou des vomissements peuvent entraîner une chute excessive de la pression artérielle, avec les mêmes conséquences de sensation de tête légère et de syncope possible.Conseillez aux patients de contacter leur prestataire de soins de santé si une syncope se produit.

Suppléments de potassium

Indiquez aux patients de ne pas utiliser de suppléments de potassium ou de substituts de sels contenant du potassium sans consulter le prestataire de soins de santé prescripteur .

Myopie aiguë et glaucome secondaire à angle fermé

Conseiller aux patients d’interrompre MICARDIS HCT et de consulter immédiatement un médecin s’ils présentent des symptômes de myopie aiguë ou de glaucome secondaire à angle fermé .

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Telmisartan et Hydrochlorothiazide

Aucune étude de cancérogénicité, de mutagenèse ou de fertilité n’a été réalisée avec l’association telmisartan ethydrochlorothiazide.

Telmisartan

Il n’y a pas eu de preuve de cancérogénicité lorsque le telmisartan a été administré dans l’alimentation de souris et de rats pendant une période allant jusqu’à 2 ans. Les doses les plus élevées administrées aux souris (1000 mg/kg/jour) et aux rats (100 mg/kg/jour) sont, sur une base amg/m², environ 59 et 13 fois, respectivement, la dose maximale recommandée pour l’homme (MRHD) de telmisartan. Ces mêmes doses ont permis d’obtenir des expositions systémiques moyennes au telmisartan > 100 fois et > 25 fois, respectivement,l’exposition systémique chez l’homme recevant la MRHD du telmisartan (80 mg/jour).

Les essais de génotoxicité n’ont pas révélé d’effets liés au telmisartan au niveau des gènes ou des chromosomes. Ces essais comprenaient des tests de mutagénicité bactérienne avec Salmonella et E.coli (Ames), un test de mutation génétique avec des cellules V79 de hamster chinois, un test cytogénétique avec des lymphocytes humains et un test du micronoyau chez la souris.

Aucun effet lié au médicament sur la performance reproductive des rats mâles et femelles n’a été noté à 100 mg/kg/jour (la plus forte dose administrée), soit environ 13 fois, sur une base mg/m, la MRHD du telmisartan. Cette dose chez le rat a entraîné une exposition systémique moyenne (ASC du telmisartan déterminée au jour 6 de la grossesse) au moins 50 fois supérieure à l’exposition systémique moyenne chez l’homme à la MRHD (80 mg/jour).

Hydrochlorothiazide

Des études de deux ans sur l’alimentation des souris et des rats menées sous les auspices du National Toxicology Program (NTP) n’ont pas mis en évidence un potentiel cancérogène de l’hydrochlorothiazide chez les souris femelles (à des doses allant jusqu’à environ 600 mg/kg/jour) ou chez les rats mâles et femelles (à des doses allant jusqu’à environ 100 mg/kg/jour). Le NTP a toutefois trouvé des preuves équivoques de l’hépatocarcinogénicité chez les souris mâles.

L’hydrochlorothiazide ne s’est pas révélé génotoxique in vitro dans le test de mutagénicitéAmes des souches TA 98, TA 100,TA 1535, TA 1537 et TA 1538 de Salmonella typhimurium et dans le test des ovaires de hamster chinois (CHO) pour les aberrations chromosomiques, ou in vivo dans des tests utilisant des chromosomes de cellules germinales de souris, des chromosomes de moelle osseuse de hamster chinois et le gène du caractère létal récessif lié au sexe de la drosophile. Des résultats positifs ont été obtenus dans l’essai invitro d’échange de chromatides sœurs de CHO (clastogénicité), dans l’essai sur cellules de lymphome de souris (mutagénicité) et dans l’essai de non-disjonction d’Aspergillus nidulans.

L’hydrochlorothiazide n’a pas eu d’effets indésirables sur la fertilité des souris et des rats des deux sexes dans des études où ces espèces ont été exposées, via leur alimentation, à des doses allant jusqu’à 100 et 4 mg/kg, respectivement, avant l’accouplement et pendant toute la gestation.

Toxicité sur le développement

Une étude de toxicité sur le développement a été réalisée chez le rat avec des doses detelmisartan/hydrochlorothiazide de 3,2/1,0, 15/4,7, 50/15,6 et 0/15,6mg/kg/jour. Bien que les deux combinaisons de doses plus élevées aient semblé être plus toxiques(diminution significative du gain de poids corporel) pour les mères que l’un ou l’autre des médicaments seuls,il ne semble pas y avoir d’augmentation de la toxicité pour les embryons en développement.

Il n’y a pas d’expérience clinique de l’utilisation dutelmisartan chez les femmes enceintes. Aucun effet tératogène n’a été observé lorsque letelmisartan a été administré à des rates enceintes à des doses orales allant jusqu’à 50mg/kg/jour et à des lapines enceintes à des doses orales allant jusqu’à 45 mg/kg/jour. Chez les lapins, une létalité embryonnaire associée à une toxicité maternelle (réduction du gain de poids corporel et de la consommation alimentaire) a été observée à 45 mg/kg/jour (environ12 fois la dose maximale recommandée chez l’homme de 80 mg sur une base mg/m²). Chez les rats, des doses de telmisartan toxiques pour la mère (réduction du gain de poids corporel et de la consommation alimentaire) de 15 mg/kg/jour (environ 1,9 fois la MRHD sur une base de mg/m²), administrées pendant la fin de la gestation et la lactation, ont produit des effets indésirables chez les nouveau-nés, y compris une viabilité réduite, un faible poids de naissance, un retard de maturation et une diminution du gain de poids. Il a été démontré que le telmisartan est présent dans les fœtus de rat pendant la fin de la gestation et dans le lait de rat. Les doses sans effet observé pour la toxicité sur le développement chez les rats et les lapins, 5 et 15mg/kg/jour, respectivement, sont approximativement 0,64 et 3,7 fois, respectivement, sur une base mg/m, la MRHD du telmisartan (80 mg/jour).

Des études au cours desquelles l’hydrochlorothiazide a été administré à des souris et des rats gravides pendant leurs périodes respectives d’organogenèse majeure à des doses allant jusqu’à 3000 et 1000 mg/kg/jour, respectivement, n’ont fourni aucune preuve d’effet nocif sur le ftus.

Les thiazides traversent la barrière placentaire et apparaissent dans le sang du cordon. Il existe un risque d’ictère fœtal ou néonatal, de thrombocytopénie et éventuellement d’autres effets indésirables survenus chez l’adulte.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Catégorie de grossesse D

L’utilisation de médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensinependant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse réduit la fonction rénale ftale et augmente la morbidité et la mort ftale et néonatale. L’oligohydramnios qui en résulte peut être associé à une hypoplasie pulmonaire fœtale et à des déformations squelettiques. Les effets indésirables néonatals potentiels comprennent l’hypoplasie du crâne, l’anurie, l’hypotension, l’insuffisance rénale et la mort. Lorsqu’une grossesse est détectée, il faut interrompre l’administration de MICARDIS HCT dès que possible. Ces effets indésirables sont généralement associés à l’utilisation de ces médicaments au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse. La plupart des études épidémiologiques examinant les anomalies fœtales après une exposition à un antihypertenseur au cours du premier trimestre n’ont pas distingué les médicaments affectant le système thérénine-angiotensine des autres antihypertenseurs. La prise en charge appropriée de l’hypertension maternelle pendant la grossesse est importante pour optimiser les résultats pour la mère et le fœtus.

Dans le cas inhabituel où il n’existe pas d’alternative appropriée au traitement par des médicaments affectant le système rénine-angiotensine pour une patiente particulière, informer la mère du risque potentiel pour le fœtus.effectuer des examens échographiques en série pour évaluer l’environnement intra-amniotique. Si un oligohydramnios est observé, interrompre le traitement par MICARDIS HCT, à moins qu’il ne soit considéré comme un moyen de sauver la vie de la mère. Des tests fœtaux peuvent être appropriés, en fonction de la semaine de grossesse. Les patients et les médecins doivent cependant savoir que l’oligohydramnios peut n’apparaître qu’après que le fœtus ait subi des lésions irréversibles. Observer attentivement les nourrissons ayant des antécédents d’exposition in utero à MICARDIS HCT pour détecter une hypotension, une oligurie et une hyperkaliémie.

Mères allaitantes

On ne sait pas si le telmisartan est excrété dans le lait humain, mais il a été démontré que le telmisartan est présent dans le lait de rates allaitantes.Les thiazides apparaissent dans le lait humain. En raison du risque d’effets indésirables sur le nourrisson allaité, décider de l’arrêt de l’allaitement ou de l’arrêt du médicament, en tenant compte de l’importance du médicament pour la mère.

Utilisation pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de MICARDIS HCT chez les patients pédiatriques n’ont pas été établies.

Les nourrissons ayant des antécédents d’exposition in utero à un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II doivent être étroitement surveillés pour détecter une hypotension,une oligurie et une hyperkaliémie. En cas d’oligurie, il faut maintenir la pression artérielle et la perfusion rénale. Une exsanguino-transfusion ou une dialyse peut être nécessaire comme moyen de renverser l’hypotension et/ou de remplacer la fonction rénale désordonnée.

Utilisation gériatrique

Dans les essais cliniques contrôlés (n=1017), environ20% des patients traités par telmisartan/hydrochlorothiazide étaient âgés de 65 ans ou plus, et 5% étaient âgés de 75 ans ou plus. Aucune différence globale d’efficacité et de sécurité du telmisartan/hydrochlorothiazide n’a été observée chez ces patients par rapport aux patients plus jeunes. D’autres expériences cliniques rapportées n’ont pas identifié de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certains individus âgés ne peut être exclue. En général, la sélection de la dose pour un patient âgé doit être prudente, commençant habituellement à l’extrémité inférieure de la gamme posologique, reflétant la plus grande fréquence de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque et de maladies concomitantes ou d’autres traitements médicamenteux.

Utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique

Les patients présentant des troubles d’obstruction biliaire ou une insuffisance hépatique doivent commencer le traitement sous étroite surveillance médicale en utilisant l’association 40 mg/12.5 mg.

Telmisartan

Comme la majorité du telmisartan est éliminée par excrétion biliaire, on peut s’attendre à ce que les patients souffrant de troubles d’obstruction biliaire ou d’insuffisance hépatique aient une clairance réduite et des taux sanguins plus élevés.

Hydrochlorothiazide

Des altérations mineures de l’équilibre hydro-électrolytique peuvent précipiter un coma hépatique chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique ou une maladie hépatique progressive.

Utilisation chez les patients présentant une insuffisance rénale

La sécurité et l’efficacité de MICARDIS HCT chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr ≤ 30 ml/min) n’ont pas été établies. Chez les patients hospitalisés présentant une insuffisance rénale sévère, les comprimés MICARDIS HCT ne sont pas recommandés. Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (ClCr 60 à 90 ml/min) ou modérée (ClCr 30 à 60 ml/min).