L’hétérotopie périventriculaire (ou sous-épendymaire) (PH) est une malformation du développement cortical causée lorsque des groupes de neurones ne parviennent pas à migrer de la zone ventriculaire vers le cortex cérébral, Il en résulte des nodules ectopiques de matière grise adjacents aux ventricules latéraux. L’étiologie du PH est hétérogène. Des mutations dans le gène FLNA lié au chromosome X sont trouvées chez environ 54% des patientes présentant un PH bilatéral classique.1 Le PH a également été décrit chez des patients présentant des mutations rares dans des gènes autosomiques et plusieurs syndromes de microdélétion.2 Il y a une prépondérance de femmes présentant un PH lié au chromosome X, car la létalité précoce est fréquente chez les hommes. Bien que la présentation la plus courante du PH lié à l’X soit un trouble épileptique focal, diverses autres manifestations neurologiques ont été décrites, notamment la dyslexie, une légère déficience intellectuelle (DI) et un accident vasculaire cérébral.3-5 Outre la fréquence élevée des troubles de la lecture, les tests neuropsychologiques ont également identifié des déficiences de la vitesse de traitement et des fonctions exécutives chez les patients atteints de PH3.

On a rapporté occasionnellement des cas de PH chez des patients atteints de divers troubles neuropsychiatriques, notamment la schizophrénie, la dépression, l’anxiété et l’autisme.6-9 Nous rapportons ici le cas de quatre patients présentant des présentations neuropsychiatriques associées à une PH, dont deux présentaient une mutation de l’ALNA. Nous passons ensuite en revue la littérature liant l’HTP aux maladies neuropsychiatriques. Nos résultats indiquent que le PH prédispose à un large éventail de conditions neuropsychiatriques et que cette association n’est pas spécifique aux individus présentant des mutations au locus FLNA.

Patient #1

Cette femme de 22 ans présentait une déficience intellectuelle (DI), un trouble du spectre autistique (TSA) et un trouble de l’humeur à cycle rapide. La patiente n’avait pas de parole avant l’âge de 3 ans. À l’école, elle fréquentait une classe spécialisée en raison de problèmes de calcul et de lecture. À 9 ans, elle a eu des crises d’absence suspectes. Une IRM cérébrale a montré un PH bilatéral étendu (Figure 1). Le PH était quasi-contigu dans les corps et les cornes antérieures des deux ventricules latéraux, avec des nodules également présents dans les cornes postérieures et temporales bilatéralement. D’importants problèmes de comportement ont commencé à l’adolescence : sautes d’humeur, anxiété, impulsivité, irritabilité et comportement conflictuel. On lui a diagnostiqué une légère déficience intellectuelle (QI de 61) et un TSA. Elle a fait l’objet de plusieurs placements résidentiels et a souvent développé des liens d’attachement inappropriés avec les membres du personnel. Elle avait du mal à avoir des interactions sociales et comprenait mal les signaux sociaux. Son comportement s’est détérioré pendant la période périmenstruelle ; elle avait des idées paranoïaques, des changements d’humeur aigus, des troubles du sommeil, des cauchemars, des comportements autodestructeurs et devenait violente. Plusieurs médicaments sédatifs, antipsychotiques et antiépileptiques ont été essayés, mais n’ont pas été tolérés. À 21 ans, la patiente a passé plusieurs mois en hospitalisation psychiatrique avant d’être transférée dans une maison de soins spécialisée. Le séquençage de son gène FLNA a révélé une nouvelle mutation faux-sens, c.331C>G, qui prédisait la substitution d’un résidu conservé dans la protéine (p.Leu111Val). Les tests parentaux ont révélé que sa mère était en mosaïque pour la même mutation.

Patient n°2

Cette jeune fille de 15 ans présentait des problèmes d’anxiété et un TSA. Son développement précoce de la parole et de la motricité était normal. Elle souffrait de constipation sévère depuis la petite enfance. La biopsie par aspiration rectale était normale. Elle a fréquemment refusé l’école pendant l’enseignement primaire et a développé plusieurs phobies. À 11 ans, son anxiété s’est aggravée ; elle craignait de s’étouffer en mangeant ou en dormant. La patiente avait des difficultés à communiquer ses émotions et n’aimait pas les changements dans sa routine. À 12 ans, on lui a diagnostiqué un TSA et une légère dyspraxie, mais ses capacités scolaires étaient supérieures à la moyenne. À 14 ans, elle a eu des attaques de panique et des crises partielles complexes. Les EEG n’ont pas montré d’activité épileptique, mais ont révélé des formes d’onde accentuées sur l’hémisphère gauche. Une IRM cérébrale a révélé un PH bilatéral étendu (figure 1). Le PH était quasi-contigu et s’étendait dans les cornes antérieures, postérieures et temporales des deux ventricules latéraux. Son anxiété et son impulsivité se sont aggravées vers la fin de ses études secondaires. Elle avait de la difficulté à socialiser avec ses pairs. Elle était facilement contrariée et parfois physiquement agressive envers ses parents. Son anxiété s’est aggravée pendant la période périmenstruelle. Elle exprimait des idées suicidaires, se grattait et se frappait la tête contre un mur lorsqu’elle était frustrée. La patiente a été traitée par fluoxétine, levetiracetam et picosulfate de sodium à faible dose. Le séquençage de l’ADNF a démontré une délétion de novo de 2 paires de bases c.7612-3delCT précédemment observée qui prédisait un décalage de cadre et une troncature prématurée de la protéine (p.Leu2537Aspfs*16).

Patient #3

Cette femme de 39 ans a présenté une déficience intellectuelle (DI) et un épisode aigu de psychose. La patiente avait une grand-tante maternelle épileptique. La patiente a été diagnostiquée avec le syndrome de Duane dans sa petite enfance. Son développement était normal jusqu’à l’âge de 5 ans, lorsqu’elle a eu des crises tonico-cloniques généralisées (GTCS). Par la suite, elle a eu des problèmes de concentration et a été diagnostiquée comme ayant une légère déficience intellectuelle, mais elle est restée dans une école ordinaire. À 17 ans, elle a eu des crises motrices focales touchant son bras droit. Une IRM cérébrale a révélé de multiples nodules de PH bilatéraux, avec des ventricules proéminents (Figure 1). Les nodules de PH étaient principalement dans les corps des deux ventricules latéraux, avec quelques nodules vus dans la corne postérieure droite. À l’âge adulte, la patiente vivait avec ses parents, mais s’occupait d’elle-même avec un encadrement minimal. Elle se plaignait de migraines, devenait anxieuse pour des problèmes mineurs et avait de faibles capacités d’orientation spatiale. À l’âge de 37 ans, elle est soudainement devenue renfermée, distraite et très agitée. Elle était agitée, désorientée, avait besoin d’aide pour s’habiller et pour son hygiène personnelle, et devait être conduite d’un endroit à l’autre. Le discours de la patiente est devenu silencieux et incohérent, et elle a fait preuve de fuite d’idées. Elle s’est plainte d’entendre des voix. La patiente était initialement trop distraite pour répondre à des questions sur son orientation dans l’espace ou le temps. Son EEG était normal et une nouvelle IRM cérébrale n’a rien révélé. Le séquençage et l’analyse du dosage de l’ARNF étaient tous deux normaux. Le patient a été traité avec de la rispéridone, et les symptômes se sont lentement améliorés. La médication antipsychotique a été arrêtée 1 an après le début de l’épisode psychotique.

Patient #4

Cette femme de 22 ans a présenté une déficience intellectuelle (DI) et une dépression. La patiente avait un frère cadet atteint de troubles bipolaires. Elle est née à 23 semaines et 4 jours de gestation et a passé 4 mois en soins intensifs néonatals. Pendant l’enfance, on lui a diagnostiqué une légère déficience intellectuelle, une dyslexie, une dyspraxie et une légère hémiparésie droite. Elle a fréquenté une école ordinaire, mais avait des problèmes d’attention, de motricité fine et de lecture. À 13 ans, elle a commencé à souffrir de migraines, de sautes d’humeur et d’une faible estime de soi. À 15 ans, elle a pris une surdose d’analgésiques et on a diagnostiqué une dépression. Elle a pris plusieurs autres surdoses au cours des années suivantes. À 16 ans, la patiente a commencé à avoir des épisodes d’absence de réaction que l’on soupçonnait être des crises focales. Elle a également eu des crises tonico-cloniques généralisées (GTCS) occasionnelles. Une IRM cérébrale réalisée à l’âge de 18 ans a révélé un PH bilatéral (Figure 1 ). De multiples nodules de PH ont été observés dans les corps des deux ventricules latéraux. Un EEG de 24 heures a montré des épisodes de ralentissement de l’hémisphère gauche suggérant un dysfonctionnement cérébral, mais aucune activité épileptique. Elle a été traitée par lamotrigine, prégabaline et venlafaxine. À 22 ans, la patiente a continué d’avoir une mauvaise humeur, des sautes d’humeur et un sommeil perturbé. Elle a développé des caractéristiques psychotiques légères, notamment des pensées irrationnelles, une paranoïa et des hallucinations visuelles et auditives. Son caryotype en plus du séquençage et de l’analyse de dosage de l’ARNF n’a révélé aucune anomalie.

Discussion

La maladie neuropsychiatrique est une complication sous-reconnue de l’EP. Les précédents rapports cliniques de patients atteints de PH se sont généralement concentrés sur d’autres conséquences neurologiques, telles que les crises d’épilepsie, la dyslexie et la déficience intellectuelle. En revanche, nous avons mis en évidence le grave impact des problèmes comportementaux et psychiatriques sur la vie de certaines personnes atteintes d’HTP. Nous avons effectué des recherches dans la littérature et avons trouvé un total de 20 autres patients atteints d’HTP et d’une gamme de problèmes psychiatriques, principalement rapportés comme des cas uniques (tableau 1). Les diagnostics portaient sur la maladie psychotique,1,6,10-14 la dépression,7,15,16 l’anxiété,8,17 les troubles du comportement,18-21 le trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité (TDAH),22 et l’autisme.9 Bien que ce spectre de troubles soit diversifié, ces rapports suggèrent un lien entre l’HTP et la maladie psychiatrique. L’âge d’apparition des symptômes psychiatriques varie de l’enfance à la fin de l’âge moyen, de nombreux patients présentant des symptômes à l’adolescence ou au début de l’âge adulte. Parmi nos quatre patients, il y avait une légère prépondérance féminine (9M:15F). L’étendue du PH variait de nodules uniques à des dépôts contigus bilatéraux. Au moins 11 des patients présentaient des anomalies supplémentaires à l’IRM, notamment une hypertrophie ventriculaire, des anomalies cérébelleuses, des fentes schizencéphaliques et des dysplasies corticales. Les patients présentant des anomalies IRM supplémentaires significatives avaient tendance à présenter une plus grande déficience intellectuelle.

Malgré ces rapports de cas, des preuves épidémiologiques robustes reliant le PH et les troubles psychiatriques ou comportementaux font défaut. Une étude, qui a évalué les scanners cérébraux IRM de 55 personnes atteintes de schizophrénie et de 75 témoins, n’a rapporté la présence d’un PH que chez un seul patient, et aucun chez les témoins.23 De même, une étude des scanners cérébraux IRM de 85 enfants atteints de TDAH et de 95 témoins sains a rapporté la présence d’un PH chez 2 patients, mais aucun chez les témoins.22 Il reste possible que le PH soit une découverte fortuite chez les patients présentant des problèmes psychiatriques ou comportementaux courants. Un grand nombre des patients signalés présentaient une maladie d’Alzheimer (10/24) et/ou des antécédents d’épilepsie (15/24, y compris ceux qui présentaient un EEG anormal), qui sont des facteurs de risque de maladie psychiatrique.24,25 Il est donc difficile d’établir si le PH est un facteur causal ou si les problèmes psychiatriques n’étaient que des complications non spécifiques de la maladie d’Alzheimer et/ou de l’épilepsie. Au moins un des patients précédemment rapportés présentait une relation temporelle claire entre les crises et l’exacerbation de ses problèmes de comportement.18

En plus de la PH, d’autres formes d’hétérotopie neuronale ont été rapportées chez des patients atteints de maladies neuropsychiatriques. Une étude neuropathologique a révélé des hétérotopies sous-corticales, périventriculaires, hippocampiques et cérébelleuses chez des sujets autistes, mais pas chez des témoins appariés selon l’âge.9 De subtiles anomalies cytoarchitecturales ont également été observées dans le cortex entorhinal28,29 et la substance blanche néocorticale30-32 de certains patients atteints de schizophrénie. Ces résultats sont particulièrement intéressants à la lumière des associations émergentes entre les gènes impliqués dans la migration neuronale et des phénotypes tels que la schizophrénie, l’autisme et la dyslexie.33-35 Il est possible que certains patients atteints d’HTP présentent des anomalies cytoarchitecturales supplémentaires inférieures à la résolution de la technologie de balayage actuelle. Ceci est illustré par le patient atteint du syndrome de délétion 22q11.2 et d’une HTP qui présentait de multiples nodules hétérotopiques microscopiques dans les lobes frontaux à l’autopsie.13

Les résultats de l’analyse de la FLNA chez nos quatre patients atteints d’HTP suggèrent que la maladie neuropsychiatrique n’est pas spécifique aux individus présentant des mutations au locus FLNA. Nous avons été frappés par les caractéristiques similaires des deux patients présentant des mutations FLNA décrites dans ce rapport. Il s’agit notamment de l’anxiété, de la mauvaise humeur, de l’altération des interactions sociales, des accès de violence, de l’automutilation et de l’exacerbation périmenstruelle des symptômes. Ces caractéristiques communes peuvent être une coïncidence, mais elles soulèvent la possibilité intéressante que les porteurs de mutations FLNA atteints de PH soient particulièrement enclins à ces problèmes. Cependant, nos quatre cas ont été rapportés rétrospectivement, sur la base de l’examen de leurs dossiers cliniques. Il est donc difficile d’effectuer des examens psychiatriques de l’état mental cohérents ou complets. Les travaux futurs dans ce domaine bénéficieraient d’une collecte prospective de données et de l’utilisation de critères de diagnostic formels, afin de voir si des troubles psychiatriques spécifiques sont systématiquement diagnostiqués chez les patients atteints d’HTP. Seuls deux patients atteints d’une HTP et présentant des problèmes neuropsychiatriques ont été testés par FLNA : l’un d’entre eux présentait une HTP bilatérale, quasi-contiguë et des antécédents de dépression, dont le séquençage était négatif,15 et l’autre présentait une HTP bilatérale classique et des épisodes de délire, dont la mutation du site d’épissage était confirmée.1 L’étiologie de l’HTP n’a pas été signalée dans la majorité des cas.

En conclusion, nous avons mis en évidence la maladie neuropsychiatrique comme une conséquence potentielle de l’HTP. Les cliniciens doivent être attentifs à la possibilité que des patients atteints d’HTP présentent des complications comportementales et psychiatriques. Certains aspects de cette relation restent incertains, notamment la prévalence de la morbidité psychiatrique chez les patients atteints d’HTP et la manière dont les caractéristiques comportementales sont influencées par la cause génétique sous-jacente de l’HTP. A l’avenir, des études prospectives et longitudinales de patients atteints de troubles de la migration neuronale, intégrant une évaluation systématique de leur étiologie moléculaire et une évaluation psychologique structurée, seront précieuses pour élucider ces questions.

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