La physiopathologie de l’infection par le virus de la grippe

L’infection par le virus de la grippe humaine se réplique principalement dans l’épithélium respiratoire. D’autres types de cellules, dont de nombreuses cellules immunitaires, peuvent être infectées par le virus et vont initier la production de protéines virales. Cependant, l’efficacité de la réplication virale varie selon les types de cellules et, chez l’homme, l’épithélium respiratoire est le seul site où la molécule d’hémagglutinine (HA) est effectivement clivée, générant des particules virales infectieuses. La transmission du virus se produit lorsqu’un individu sensible entre en contact avec les aérosols ou les fomites respiratoires d’un individu infecté .

Le furet a traditionnellement été utilisé comme modèle de transmission de la grippe car la plupart des virus de la grippe humaine ne nécessitent aucune adaptation pour infecter et se transmettre entre furets. Des études menées chez le furet ont permis d’identifier le palais mou comme une source majeure de virus de la grippe qui se transmettent entre individus. En particulier, le palais mou est enrichi en acides sialiques à liaison α2,6, qui sont préférés par les protéines hémagglutinines actuellement présentes dans les virus de la grippe humaine en circulation. Cet enrichissement se produit également dans le palais mou des humains .

Le mécanisme primaire de la physiopathologie de la grippe est le résultat d’une inflammation et d’une compromission pulmonaire causée par l’infection virale directe de l’épithélium respiratoire, combinée aux effets de l’inflammation pulmonaire causée par les réponses immunitaires recrutées pour gérer le virus qui se propage (tableau 1). Cette inflammation peut se propager de manière systémique et se manifester par une défaillance de plusieurs organes, mais ces conséquences se situent généralement en aval de la compromission pulmonaire et de la détresse respiratoire sévère . Certaines associations ont également été observées entre l’infection par le virus de la grippe et les séquelles cardiaques, notamment un risque accru de maladie myocardique dans les semaines suivant l’infection par le virus de la grippe. Les mécanismes de ceci, au-delà d’un profil inflammatoire général, ne sont pas encore résolus .

Comment la grippe déclenche le SDRA

Le virus de la grippe infecte les cellules épithéliales respiratoires qui tapissent les voies respiratoires supérieures (y compris nasales) jusqu’aux voies respiratoires inférieures (jusqu’aux alvéoles). Un paramètre clé pour déterminer l’étendue de la maladie associée est le degré d’envahissement des voies respiratoires inférieures par le virus . L’infection des cellules épithéliales alvéolaires en particulier semble être à l’origine du développement de la maladie grave, en détruisant les médiateurs clés des échanges gazeux et en permettant l’exposition du virus aux cellules endothéliales. Les interactions précoces entre le virus de la grippe, les macrophages alvéolaires qui résident dans les voies aériennes pulmonaires et le revêtement épithélial sont un facteur déterminant de la progression de la maladie alvéolaire. Une fois que cette couche fragile est rompue, l’exposition des cytokines et des antigènes viraux à la couche endothéliale peut amplifier l’inflammation, les cellules endothéliales étant une source majeure de cytokines pro-inflammatoires qui détermineront l’ampleur et le caractère des réponses immunitaires innées et adaptatives ultérieures .

En définitive, l’implication de portions significatives des voies respiratoires dans une réponse infectieuse, que ce soit par une infection virale directe ou par des dommages causés par le système immunitaire en réponse, représente une défaillance physiologique. L’incapacité du poumon à remplir sa fonction principale d’échange gazeux peut résulter de multiples mécanismes non exclusifs, notamment l’obstruction des voies respiratoires, la perte de la structure alvéolaire, la perte de l’intégrité de l’épithélium pulmonaire due à la destruction directe des cellules épithéliales et la dégradation de la matrice extracellulaire critique qui maintient la structure du poumon. Ce dernier aspect a été relativement peu étudié, la relation entre la réponse immunitaire et la structure de la matrice extracellulaire n’étant pas entièrement élucidée. En outre, les voies clés qui régulent la dégradation et la régénération de la matrice extracellulaire dans le contexte de l’infection et dans la restauration du fonctionnement sain du poumon ne sont pas entièrement comprises .

Les thérapies ciblant ces voies peuvent avoir une efficacité plus tard dans la réponse, après que les antiviraux traditionnels se soient avérés avoir des effets réduits . À cette fin, un rapport a révélé que l’inhibition de la collagénase MT1-MMP (MMP14) limitait les lésions tissulaires et améliorait la survie dans un modèle murin d’infection grave par le virus de la grippe et dans un modèle de co-infection grippe-pneumocoque . Cibler les effets en aval de l’inflammation et des lésions pulmonaires associées au système immunitaire pourrait être un moyen viable de limiter la pathologie associée à la grippe .

D’autres approches visant à s’attaquer directement à la réponse de l’hôte plutôt que de se concentrer uniquement sur le virus ont inclus le ciblage des voies immunitaires innées qui amplifient les signaux inflammatoires et contribuent aux lésions épithéliales. L’inflammasome, un complexe de signalisation inné qui est nécessaire à la sécrétion d’IL-1β et d’IL-18, a été impliqué dans de nombreuses études dans la pathologie associée à la grippe. La suppression de l’activation de l’inflammasome à un stade ultérieur de l’infection, en ciblant NLRP3 (un composant clé de la signalisation de l’inflammasome) en aval de la grippe, a eu des effets positifs sur la guérison dans des modèles animaux. Après l’activation de l’inflammasome, la signalisation secondaire par les cytokines et les chimiokines peut conduire au recrutement de populations de neutrophiles et de monocytes inflammatoires qui endommagent les tissus. Des expériences bloquant la signalisation CXCR1/2, une voie réceptrice clé nécessaire au recrutement des neutrophiles sur le site de l’inflammation, ont montré une protection dans les infections murines par la grippe, Staphylococcus pneumoniae ou des infections combinées. Étant donné l’importance des infections bactériennes secondaires (examinées en détail ci-dessous) dans les maladies associées à la grippe, ces thérapies dirigées par l’hôte pourraient avoir une utilité clinique significative. Les neutrophiles peuvent provoquer des lésions tissulaires en sécrétant des taux élevés d’enzymes de remodelage tissulaire, comme les MMP, mais ils peuvent aussi amplifier l’inflammation en sécrétant des pièges extracellulaires (NET). Dans les modèles murins, les TNE sont fortement corrélés aux lésions pulmonaires aiguës, qui peuvent être exacerbées en déplaçant les infiltrats cellulaires en faveur des neutrophiles par l’épuisement des macrophages. Des structures NET similaires ont été observées chez des humains souffrant d’une grave maladie grippale. Dans une étude sur l’infection grave par le virus H7N9 et H1N1pdm09, les niveaux de NET à l’admission étaient corrélés aux scores cliniques (APACHE II) .

Cibler l’inflammation de l’hôte a suscité un intérêt croissant pour le développement de nouvelles thérapeutiques pour la grippe grave. Une étude a utilisé l’inhibiteur mTOR bien caractérisé rapamycine/sirolimus pour supprimer l’inflammation, conduisant à de meilleurs résultats, corrélés à une réduction de l’activité de l’inflammasome . Le ciblage de la voie mTOR comme moyen de réduire l’inflammation et de favoriser la guérison implique le métabolisme de l’hôte dans l’étiologie de la grippe grave, étant donné le rôle central que joue mTOR dans la détection des nutriments. Des perturbations métaboliques ont été observées dans les analyses locales et systémiques des cas graves de grippe et il a été démontré que les interventions métaboliques modifient les profils de réponse de l’hôte d’une manière qui pourrait être protectrice ou nuisible selon le contexte de l’infection. Par exemple, dans des modèles murins de septicémie bactérienne ou d’infection par le virus de la grippe, la restriction en glucose a eu des effets opposés, protégeant contre la septicémie bactérienne mais exacerbant la maladie associée à la grippe . Le rôle du métabolisme dans la modulation de l’infection virale est complexe, car si l’hôte a besoin de nutriments particuliers pour soutenir ses activités immunitaires, le virus lui-même a besoin d’importantes ressources métaboliques de la cellule hôte pour maintenir sa réplication, notamment du glucose et de la glutamine . Le fait de cibler ces exigences métaboliques virales peut ouvrir des fenêtres thérapeutiques supplémentaires. En outre, il a été démontré que l’état métabolique global d’un hôte a des effets profonds sur l’évolution de l’infection virale et la progression vers les phénotypes du SDRA. Les animaux et les humains obèses sont beaucoup plus sensibles à la grippe sévère, avec une augmentation des lésions pulmonaires et une réplication virale soutenue, ce qui indique une défaillance de l’immunité de l’hôte et une pathogenèse virale potentiellement accrue. Les mécanismes liés à la susceptibilité de l’obésité sont probablement complexes et multifactoriels, notamment l’augmentation de l’inflammation et la diminution de la cicatrisation chez les personnes obèses. En outre, l’obésité atténue certaines caractéristiques de l’immunité adaptative qui peuvent retarder la clairance virale ou augmenter la susceptibilité à l’infection initiale .

Progression clinique de la grippe vers la pneumonie et le SDRA

Approximativement 30-40% des patients hospitalisés avec une grippe confirmée en laboratoire sont diagnostiqués avec une pneumonie aiguë. Ces patients qui développent une pneumonie sont plus susceptibles d’être jeunes (< 5 ans), âgés (> 65 ans), de race blanche et de résider dans une maison de retraite ; ils ont une maladie pulmonaire ou cardiaque chronique et des antécédents de tabagisme ; et sont plus souvent immunodéprimés. Il convient de noter que les femmes enceintes, les personnes souffrant d’obésité extrême, les Amérindiens et les natifs de l’Alaska sont également plus susceptibles de développer des complications graves de la grippe. Néanmoins, contrairement aux épidémies saisonnières d’infection par le virus de la grippe qui présentent ces facteurs de risque classiques, les pandémies telles que la grippe H1N1 de 2009 ont été associées à un taux plus élevé d’insuffisance respiratoire hospitalisée chez des adultes jeunes et en bonne santé. Plus récemment, une grande cohorte d’Australie et de Nouvelle-Zélande a rapporté qu’au cours de l’hiver 2017, la souche virale prédominante H3N2 a été associée à des niveaux élevés sans précédent d’admission en USI en raison de pneumonies virales et bactériennes, encore plus élevés que la pandémie H1N1 de 2009 .

Il n’existe pas de statistiques fiables sur l’incidence ou la prévalence réelle du SDRA lié à la grippe dans les populations pédiatriques ou adultes. Cependant, on sait que la grande majorité des SDRA est causée par une septicémie bactérienne et des étiologies non infectieuses telles que les traumatismes, la pancréatite, l’inhalation de fumée et la toxicité des médicaments. Des études d’observation suggèrent que parmi la petite proportion de SDRA d’origine virale dans la population pédiatrique, la plupart sont causés par le virus respiratoire syncytial et la grippe A, alors que la grippe A est l’étiologie virale prédominante du SDRA dans la population adulte. Une cohorte européenne issue de l’Eurosurveillance a montré que les facteurs de risque indépendamment associés au SDRA chez les patients diagnostiqués avec la grippe sont l’âge entre 36 et 55 ans, la grossesse et l’obésité, tandis que les facteurs de protection associés au SDRA sont le sexe féminin, la vaccination contre la grippe et les infections par les virus de la grippe A (H3N2) ou de la grippe B. Les seuls facteurs qui restaient associés au SDRA étaient le sexe féminin, la vaccination contre la grippe et l’obésité. Notamment, les seuls facteurs qui restaient significativement associés au décès étaient l’augmentation du score de gravité et l’âge supérieur à 55 ans. Dans une autre cohorte de Chine, il semble que la souche virale ait été un facteur important, car, par rapport au H1N1, le SDRA causé par le H7N9 était associé à une plus grande gravité de la maladie, à des taux plus élevés de complications mécaniques et de pneumonies acquises à l’hôpital, ainsi qu’à une mortalité accrue . Un nouveau facteur de risque potentiel pour le développement du SDRA pendant la saison grippale est la réalisation d’une chirurgie cardiaque .

Le défi du diagnostic de la pneumonie et du SDRA chez les patients dont les résultats de laboratoire sont positifs pour la grippe est lié à la temporalité des événements cliniques. L’infection par le virus de la grippe peut à elle seule provoquer une pneumonie sévère et un SDRA, mais elle peut aussi agir en conjonction avec une infection bactérienne (discutée ci-dessous). Elle peut précéder un épisode de pneumonie causé par une infection bactérienne secondaire, le plus souvent par S. aureus et S. pneumoniae, ou être suivie d’un épisode de pneumonie nosocomiale. Il est fréquent que les cliniciens ne parviennent pas à diagnostiquer cliniquement la grippe chez près de deux tiers des patients dont l’infection par le virus de la grippe est confirmée. Dans le cas d’une pneumonie grave ou d’un SDRA, le seul indice fiable que la grippe est un agent causal possible est la présentation pendant la saison de pointe de l’épidémie, car la symptomatologie seule ne permet pas de distinguer la grippe grave d’autres infections respiratoires virales ou bactériennes. La pneumonie grippale primaire se caractérise par la persistance et/ou l’aggravation ultérieure des symptômes respiratoires, tandis que la pneumonie bactérienne secondaire survient 1 à 3 semaines après la fin ou la disparition des symptômes initiaux de la grippe, sous forme de « rechute » ; toutefois, une co-infection bactérienne peut également survenir quelques jours après le début de la maladie grippale. Cela dit, seulement 5% de toutes les pneumonies graves admises aux soins intensifs sont d’étiologie virale .

La grippe se présentant comme une septicémie

La réponse immunitaire à la grippe partage de nombreuses voies communes avec la réponse aux bactéries, il ne faut donc pas s’étonner qu’une infection par le virus de la grippe puisse avoir une présentation clinique très similaire à la septicémie bactérienne . Plus précisément, plusieurs études ont démontré que les récepteurs 2 et 4 de type Toll, qui sont les principaux récepteurs des bactéries à Gram positif et à Gram négatif, sont également liés à la pathogénicité de la grippe. La réponse inflammatoire varie également en fonction de la souche virale ; par exemple, le virus H5N1 produit une réponse plus forte que le virus H1N1pdm09 et H7N7 dans les macrophages sanguins, mais H1N1pdm09 produit une production de cytokines plus robuste que les autres souches . En outre, comme dans le cas de la septicémie bactérienne, des lésions endothéliales et des modifications de la perméabilité microvasculaire entraînant un œdème tissulaire et une défaillance organique ont été observées lors d’infections par le virus de la grippe. De même que le virus de la grippe prédispose à la pneumonie bactérienne secondaire, le virus de la grippe multiplie par six la progression vers la septicémie bactérienne secondaire. Les adultes présentant une défaillance organique grave due à la grippe et les patients pédiatriques ayant un score MIP élevé et une insuffisance rénale aiguë ont un risque de mortalité plus élevé. Une grande cohorte multinationale évaluant les causes de la septicémie chez environ 1600 patients d’Asie du Sud-Est a révélé que 4% de toutes les septicémies étaient causées par des virus de la grippe . Au cours de la récente saison hivernale 2017 avec la souche virale H3N2 prédominante, une étude australasienne a signalé que l’admission aux soins intensifs pour septicémie était beaucoup plus élevée que prévu, ce que les auteurs ont attribué en partie à la saison du virus de la grippe .

Rôle des co-infections virales-bactériennes et leur effet sur les résultats

La survenue de co-infections respiratoires virales-bactériennes a été décrite depuis plus d’un siècle, y compris pendant la période de la pandémie de grippe de 1918 ; cependant, jusqu’à il y a quelques années, les données générales indiquaient qu’il s’agissait d’un événement peu fréquent sans changement majeur sur les résultats des patients. L’avènement récent de tests de diagnostic microbiologique plus rapides et disponibles (par exemple, l’amplification en chaîne par la transcriptase inverse en temps réel) a révélé un tableau très différent. Aujourd’hui, les étiologies virales en tant que telles sont responsables d’un tiers de tous les cas de pneumonies acquises en communauté (PAC). Ces étiologies comprennent la grippe, le parainfluenza, le coronavirus, le rhinovirus, le métapneumovirus, l’adénovirus, le virus respiratoire syncytial et d’autres micro-organismes moins fréquents. On sait maintenant que les infections virales qui se présentent en même temps qu’une PAC bactérienne ont une fréquence de 30 à 50 % dans les populations adultes et pédiatriques. Il est intéressant de noter qu’il serait plus intuitif de supposer que la PAC est la manifestation la plus grave de ces co-infections, mais plusieurs études récentes ont démontré que ces infections virales-bactériennes touchent également 10 à 20 % des patients atteints de pneumonie acquise à l’hôpital (PAH). Dans une vaste étude de cohorte portant sur plus de 2 000 patients hospitalisés pour une grippe H1N1pdm09 sévère, les facteurs de risque suivants ont été identifiés pour développer une PCH : nécessité d’une ventilation mécanique, septicémie, admission en soins intensifs le premier jour, lymphocytopénie, âge avancé et anémie. Il convient de noter que de plus en plus de données suggèrent que 20 à 30 % des patients pédiatriques et adultes présentant une septicémie bactérienne présumée peuvent avoir une co-infection virale (p. ex. grippe, métapneumovirus, coronavirus et virus respiratoire syncytial) et qu’environ deux tiers de ces cas ne sont pas détectés par les cliniciens. Les données actuelles ne prouvent toujours pas que la présentation clinique des co-infections virales-bactériennes entraîne directement une détérioration des résultats, mais un nombre croissant de preuves suggère que les co-infections grippales-bactériennes sont associées à une morbidité et une mortalité plus élevées . En fait, une étude récente a montré que la présence d’une co-infection chez les adultes atteints du syndrome respiratoire aigu associé à la grippe et nécessitant une oxygénation par membrane extra-corporelle était significativement associée à une multiplication par quatre de la mortalité, et une autre étude portant sur des enfants atteints d’une co-infection à Staphylococcus aureus et souffrant d’une maladie grave liée à la grippe a également montré une multiplication par neuf de la mortalité.

Le mécanisme de la susceptibilité accrue à la co-infection bactérienne après une infection par le virus de la grippe a fait l’objet de nombreuses études. L’environnement immunitaire pulmonaire est considérablement modifié après une infection par le virus de la grippe, avec une déplétion précoce des macrophages alvéolaires. Ces cellules jouant un rôle clé dans la réponse à de nombreuses infections bactériennes, leur disparition pourrait jouer un rôle essentiel dans l’augmentation de la susceptibilité. En outre, les mécanismes normaux de régulation qui sont induits par toute réponse inflammatoire sont déclenchés par une infection virale. Ces mécanismes comprennent la régulation positive de régulateurs négatifs clés à la surface des cellules immunitaires pulmonaires, notamment le CD200 sur les macrophages des voies respiratoires. Cette activité suppressive est nécessaire pour permettre la réparation des tissus et éviter les conséquences pathologiques des réponses immunitaires trop zélées, mais elle peut ouvrir une fenêtre d’opportunité aux bactéries. De même, l’infection par le virus de la grippe induit des glucocorticoïdes systémiques qui peuvent atténuer l’inflammation pour protéger l’intégrité des tissus, mais qui permettent une croissance bactérienne accrue, comme l’a montré un modèle murin de co-infection virus de la grippe-Listeria. Le blocage de la réponse glucocorticoïde a effectivement conduit à la mort de l’inflammation associée à l’infection par le virus de la grippe, démontrant l’équilibre entre la tolérance et la résistance aux agents pathogènes qui peut être difficile à déterminer chez l’hôte co-infecté .

Autres complications graves moins fréquentes de la grippe

Une myosite aiguë accompagnée d’une rhabdomyolyse peut rarement se produire, le plus souvent chez les enfants qui présentent une sensibilité extrême des extrémités inférieures, et l’examen de laboratoire montre une élévation marquée de la créatinine phosphokinase sérique et une myoglobinurie . La myocardite et la péricardite ont également été rarement décrites dans des cas cliniques, mais démontrées dans des études autopsiques. Les complications du système nerveux central associées à la grippe comprennent l’encéphalite, l’encéphalomyélite aiguë disséminée, la myélite transverse, la méningite aseptique et le syndrome de Guillain-Barré (tableau 2).

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