Abstract

Le miel a été considéré comme un remède dans la guérison des blessures depuis les temps anciens. Cependant, jusqu’à présent, il n’y a pas suffisamment d’essais randomisés robustes de soutien et de données expérimentales pour accepter pleinement le miel comme un produit médical efficace dans le traitement des plaies. On prétend que le miel de Manuka présente des avantages thérapeutiques par rapport à d’autres miels. Récemment, il a été démontré que l’activité antibactérienne prononcée du miel de manuka est due, au moins en partie, au méthylglyoxal (MG) réactif. La concentration de MG dans les miels de manuka est jusqu’à 100 fois plus élevée que dans les miels conventionnels. Le MG est un puissant agent de glycation des protéines et un important précurseur des produits finaux de glycation avancée (AGE). Le MG et les AGE jouent un rôle dans la pathogenèse de l’altération de la cicatrisation des plaies diabétiques et peuvent modifier la structure et la fonction des molécules cibles. Ce commentaire décrit la crainte que le MG contenu dans le miel de manuka puisse retarder la cicatrisation des plaies chez les patients diabétiques. Des recherches plus approfondies sont nécessaires pour élucider complètement la participation du miel/du MG dérivé dans la guérison des ulcères diabétiques. Nous préconisons des essais contrôlés randomisés pour déterminer l’efficacité et la sécurité du miel de manuka dans cette population.

1. Introduction

La prévalence du diabète augmente rapidement dans le monde entier. L’apparition d’ulcères du pied diabétique est une complication grave qui affecte négativement la qualité de vie des patients. Parmi les personnes diagnostiquées avec un diabète sucré, la prévalence des ulcères du pied est de 4 % à 10 % . Le traitement des ulcères du pied est long et intensif et entraîne des coûts élevés. Diverses approches ont été développées pour le traitement des ulcères diabétiques, y compris des thérapies topiques de soin des plaies.

Les produits thérapeutiques actuels qui sont largement utilisés dans le soin des plaies, tels que la sulfadiazine d’argent, les pansements hydrogel, hydrocolloïde et alginate imprégnés d’argent, sont généralement acceptés comme étant utiles pour le contrôle des infections bactériennes. L’utilisation accrue de l’argent ionique dans le traitement des plaies a suscité quelques inquiétudes quant au développement de la résistance bactérienne. La résistance à l’argent a déjà été documentée dans des isolats bactériens comprenant Escherichia coli , Enterobacter cloacae , Klebsiella pneumonie , Salmonella typhimurium et Acinetobacter baumani .

De plus en plus fréquemment, la médecine moderne attire l’attention sur les produits naturels ayant une activité antimicrobienne et leur utilisation dans la pratique clinique. Les principaux arguments en faveur de la mise en œuvre de produits naturels tels que le miel, l’aloe vera ou la curcumine sont le faible coût et l’absence de risque de résistance antimicrobienne par rapport aux produits conventionnels de traitement des plaies. En outre, certaines des thérapies naturelles telles que la thérapie de débridement par les asticots et la phagothérapie ont récemment été réexaminées pour leur utilité potentielle dans le traitement des plaies difficiles à guérir .

2. Le miel comme agent antimicrobien traditionnel

Historiquement, le miel a été utilisé dans le traitement d’un large spectre de plaies. Il est bien documenté que le miel peut agir comme un agent antimicrobien et antioxydant ainsi que comme un immunomodulateur avec des effets pro- et anti-inflammatoires (Figure 1). Des recherches récentes se sont concentrées sur l’activité antimicrobienne de différents types de miel plutôt que sur son effet sur la cicatrisation des plaies. Le miel dérivé de la source florale de Leptospermum spp. (manuka) est réputé avoir des avantages thérapeutiques par rapport aux autres miels. Les miels de manuka présentent une activité antimicrobienne notable qui ne peut être attribuée au peroxyde présent. Il a été documenté que l’activité antibactérienne prononcée du miel de manuka provient directement du méthylglyoxal (MG) qu’il contient. Le miel dérivé de cette plante spécifique en Nouvelle-Zélande et en Australie a donné naissance au Medihoney, un miel médical largement utilisé. George et Cutting ont comparé la sensibilité de 130 isolats cliniques à ce miel médical. Ils ont démontré que le miel de manuka est efficace contre un large éventail de micro-organismes, y compris les souches multirésistantes. Dans une étude très récente, il a été signalé que le miel de manuka a une activité antimicrobienne contre les isolats cliniques de Campylobacter spp . Avec le MG, le peroxyde d’hydrogène, les flavonoïdes ainsi que les acides aromatiques présents dans les miels naturels agissent également comme des substances antimicrobiennes.

Figure 1

Principales propriétés du miel de manuka dans le traitement des ulcères diabétiques. La flèche noire représente une action connue, les flèches blanches représentent des mécanismes d’action hypothétiques. MG : méthylglyoxal ; AGEs : produits finaux de glycation avancée ; MRJP1 : protéine majeure de la gelée royale 1.

3. Preuves cliniques de l’utilisation du miel dans le traitement des plaies chroniques

Les résultats des études animales et de plusieurs essais cliniques randomisés impliquant plus de 2000 participants ont fourni des preuves convaincantes que le miel peut accélérer la guérison des plaies . D’autre part, la qualité des essais rapportés est variable et les preuves à ce jour ne soutiennent le miel que comme traitement des brûlures superficielles et d’épaisseur partielle légères à modérées . Les auteurs d’une récente revue systématique affirment que les preuves sont insuffisantes pour guider la pratique clinique pour les autres types de plaies. Jull et ses collaborateurs ont établi que les pansements imprégnés de miel n’ont pas amélioré de manière significative la cicatrisation des ulcères veineux à 12 semaines par rapport aux soins habituels. De plus, ces pansements n’ont pas amélioré de manière significative le temps de cicatrisation, la modification de la surface de l’ulcère, l’incidence de l’infection ou la qualité de vie. D’autre part, deux essais cliniques très récents suggèrent que les temps de cicatrisation et l’incidence de l’infection après le traitement au miel sont réduits par rapport au traitement conventionnel, et les résultats sont d’une importance clinique . La principale limite des deux essais ci-dessus est que le nombre de patients recrutés pour l’inclusion était insuffisant pour atteindre une signification statistique.

Le miel de Manuka est le type de miel le plus souvent étudié dans des études contrôlées randomisées. Six essais (n = 701) ont recruté des participants atteints de plaies chroniques, dont trois ont recruté des participants atteints d’ulcères de jambe . Dans les trois essais, un pansement au miel de manuka a été utilisé. Les participants ayant des antécédents de diabète ont été exclus de deux essais . Bien que, les participants diabétiques avec des ulcères veineux n’ont pas été exclus dans l’essai restant , l’effet du miel de manuka dans le traitement des ulcères chez les patients diabétiques n’a pas été spécifiquement examiné.

Le miel de non-manuka a été récemment comparé à la povidone iodée dans le traitement des ulcères du pied diabétique de type II de Wagner . La guérison des ulcères n’était pas significativement différente dans les deux groupes et les auteurs en ont déduit que le pansement au miel représente une alternative sûre pour le traitement des ulcères du pied diabétique. En outre, Eddy et Gideonsen ont rapporté un cas où du miel ordinaire a été appliqué sur les ulcères diabétiques du talon et de l’avant-pied d’un patient afin d’éviter l’amputation de la jambe. Le tissu de granulation est apparu dans les 2 semaines et les ulcères ont guéri en 6-12 mois.

L’effet de différents miels sur la guérison n’a pas été comparé in vivo dans le modèle animal ou humain. Il serait intéressant de comparer l’efficacité de plusieurs types de miel dans des essais cliniques contrôlés et randomisés recrutant des participants souffrant d’ulcères diabétiques. Il a été décrit que le miel de forêt slovaque a une activité antibactérienne comparable à celle du miel de manuka contre les pathogènes nosocomiaux et cutanés in vitro .

4. Concentrations de méthylglyoxal dans le miel

Le MG et d’autres dicarbonyles ont été identifiés dans une gamme d’aliments et de boissons, y compris le vin, la bière, le pain, le soja et le miel . Le MG présent dans les miels de manuka provient de la conversion non enzymatique de la dihydroxyacétone qui se produit à des niveaux élevés dans le nectar. Le miel de manuka fraîchement produit contenait de faibles niveaux de MG (139-491 mg kg-1) mais sa teneur a augmenté pendant le stockage à 37°C. Les niveaux de MG dans les miels multifloraux sont faibles, allant de 0,4 à 5,4 mg kg-1 . Dans deux études, des niveaux élevés de MG ont été signalés dans des miels de manuka, allant de 48 à 743 mg kg-1 et de 189 à 835 mg kg-1, respectivement. Il a été suggéré que les concentrations de MG supérieures à 150 mg kg-1 sont directement responsables des propriétés antibactériennes caractéristiques du miel de manuka .

5. Propriétés biologiques du MG et des AGE

Les composés 1,2-dicarbonyles, dont le MG, le glyoxal et la 3-désoxyglucosone, sont générés soit de manière endogène par le métabolisme cellulaire, l’oxydation du glucose et la peroxydation des lipides, soit par la dégradation des glucides dans les aliments et les boissons. Les dicarbonyles hautement réactifs attaquent les résidus de lysine, d’arginine (Arg) et de cystéine des protéines à longue durée de vie, telles que les collagènes, pour former des AGE irréversibles provoquant des changements dans la physiopathologie du collagène qui entraînent une perturbation du remodelage normal de la matrice collagénique .

Les AGE sont des molécules complexes et hétérogènes qui provoquent la réticulation des protéines, présentent un brunissement et génèrent une fluorescence . Tous les AGEs n’ont pas été identifiés et les mécanismes qui sous-tendent leur formation restent flous. Les AGE exercent leurs actions soit directement, soit par l’intermédiaire d’un système de récepteurs qui comprend deux types de récepteurs AGE de surface cellulaire. Il a été constaté qu’une grande partie des AGE et de leurs précurseurs dans l’organisme proviennent de sources exogènes.

Les modifications des résidus Arg dans le collagène induites par la MG pourraient être un facteur clé dans la dégradation altérée du collagène qui favorise la fibrose dans les infections chroniques des tissus . Il est intéressant de noter que la MG augmente le poids moléculaire apparent du collagène, ce qui suggère une augmentation de la réticulation du collagène. La MG modifie également la structure et la fonction de nombreuses protéines et enzymes immunologiques importantes, et réduit l’efficacité de la réponse immunitaire des cellules du sang périphérique. L’administration de MG à des rats a induit de graves changements négatifs dans les vaisseaux cutanés, suggérant une diminution de la perfusion périphérique par une microcirculation altérée . En outre, les auteurs ont observé que les ulcères chez les rats traités par MG ne fournissaient pas de cellules migrant activement à partir des régions périphériques.

Le traitement de fibroblastes cutanés humains de passage précoce avec 400 M de MG entraîne un vieillissement accéléré et l’apparition du phénotype sénescent .

6. Rôles de la MG et des AGE dans l’altération de la cicatrisation des plaies diabétiques

La portée des dommages causés par la MG dans le diabète est énorme, car la MG est capable de former des adduits sur les protéines, les lipoprotéines et les ADN à n’importe quel site où sa concentration est élevée. Il a également été suggéré que la glycation de la MG pourrait être un lien entre le diabète et la susceptibilité aux infections . Les dommages immunitaires induits par la MG pourraient constituer un lien entre l’hyperglycémie et le risque d’infection lié au diabète.

Les données provenant d’études expérimentales récentes indiquent que non seulement la MG mais aussi les AGE pourraient jouer un rôle dans la pathogenèse de l’altération de la cicatrisation des plaies diabétiques et pourraient avoir des conséquences distinctes sur l’immunité . L’accumulation accrue d’AGE, ainsi que l’expression de leurs récepteurs, sont associées à la formation de lésions athéromateuses diabétiques, déclenchant leur déstabilisation, altérant la néovascularisation induite par l’ischémie et la formation de la circulation collatérale, élargissant la matrice extracellulaire des vaisseaux et perturbant l’expression de l’oxyde nitreux synthétase endothéliale .

L’accumulation d’AGE dans la matrice extracellulaire provoque une réticulation aberrante, entraînant une diminution de l’élasticité des vaisseaux. Il a également été démontré que la migration des kératinocytes est inhibée par l’accumulation des AGE dans des conditions de glucose élevé. Dans le cas du diabète, les AGE peuvent accroître l’activité des neutrophiles et modifier le comportement biologique des cellules, ce qui pourrait être l’une des principales causes de l’inflammation chronique. La réponse inflammatoire soutenue se produit après l’interaction des AGE avec leurs récepteurs et la libération de médiateurs pro-inflammatoires tels que le facteur de nécrose tumorale α et la production de métalloprotéinases matricielles destructrices qui limitent la fermeture des plaies. En outre, Goova et al. ont démontré que le blocage des récepteurs des AGE rétablit la cicatrisation altérée des plaies chez les souris diabétiques.

7. Conclusion

Un certain nombre d’essais cliniques randomisés suggèrent que le miel de qualité médicale favorise la cicatrisation des plaies, mais la plupart d’entre eux n’ont pas inclus de patients diabétiques souffrant d’ulcères de jambe chroniques et près des trois quarts des essais cliniques se sont concentrés sur l’utilisation du miel pour les plaies aiguës, en particulier les brûlures. En général, la réparation des lésions tissulaires dans les maladies du pied diabétique s’accompagne de plusieurs mécanismes physiopathologiques. Étant donné que le miel de manuka contient des niveaux élevés de MG, nous spéculons que les patients diabétiques peuvent être à risque en raison soit de l’effet négatif direct du MG sur les cellules et les composants de la plaie, soit de la formation indirecte d’AGE, qui pourrait altérer le processus de cicatrisation.

Nous pensons que le miel est un pansement alternatif efficace pour le traitement de nombreux types de plaies chroniques. Cependant, le MG peut avoir un effet néfaste sur les ulcères diabétiques. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour élucider complètement l’effet du MG dérivé du miel dans le traitement des ulcères diabétiques. En outre, les miels avec des niveaux variables de MG devraient être soumis à des essais cliniques comparatifs randomisés dans le traitement des ulcères diabétiques.

Remerciements