Les rôles de l’antigène carcinoembryonnaire dans les métastases hépatiques et les approches thérapeutiques
Abstract
Les métastases sont un processus séquentiel très compliqué dans lequel le cancer primaire se propage à des sites organiques secondaires. Le foie est un organe métastatique bien connu du cancer colorectal. L’antigène carcinoembryonnaire (CEA) est exprimé dans la plupart des cellules cancéreuses gastro-intestinales, mammaires et pulmonaires. La surexpression de l’ACE est étroitement associée aux métastases hépatiques, qui sont la principale cause de décès du cancer colorectal. Le CEA est largement utilisé comme marqueur tumoral de diagnostic et de pronostic chez les patients atteints de cancer. Il affecte de nombreuses étapes des métastases hépatiques des cellules cancéreuses colorectales. Le CEA inhibe la mort des cellules cancéreuses circulantes. L’ACE se lie également à la protéine nucléaire hétérogène de liaison à l’ARN M4 (hnRNP M4), une protéine réceptrice des cellules de Kupffer, et active les cellules de Kupffer pour qu’elles sécrètent diverses cytokines qui modifient les micro-environnements pour la survie des cellules cancéreuses colorectales dans le foie. L’ACE active également les molécules liées à l’adhésion cellulaire. L’étroite corrélation entre l’ACE et le cancer a stimulé l’exploration de nombreuses approches ciblant l’ACE en tant que thérapeutique anticancéreuse. La compréhension des fonctions et mécanismes détaillés de l’ACE dans les métastases hépatiques offrira de grandes opportunités pour l’amélioration des approches anticancéreuses contre les cancers colorectaux. Dans ce rapport, les rôles du CEA dans les métastases hépatiques et les modalités anticancéreuses ciblant le CEA sont examinés.
1. Introduction
Le cancer colorectal (CCR) est un problème de santé dans la plupart des pays industrialisés du monde. Dans le monde, il est la troisième cause la plus fréquente de décès liés au cancer . Selon le Fonds international de recherche sur le cancer (http://www.wcrf.org), environ 1,4 million de nouveaux cas de CRC ont été diagnostiqués en 2012. Le CRC est diagnostiqué dans près de 10 % de tous les cancers, après le cancer du poumon (13 %) et le cancer du sein (12 %), et constitue le troisième cancer le plus fréquent chez les hommes et le deuxième chez les femmes. La Corée du Sud a le taux de diagnostic de CRC le plus élevé (45 personnes par million), suivie par la Slovaquie (42,7 personnes par million) et la Hongrie (42,3 personnes par million). Environ 54% des cas se produisent dans les pays plus développés. L’incidence la plus élevée du CCR est signalée en Océanie et en Europe, tandis que l’incidence la plus faible se trouve en Afrique et en Asie. Les taux d’incidence et de diagnostic du CCR ont progressivement augmenté en raison d’un changement des habitudes alimentaires et de la prévalence croissante de l’obésité et du tabagisme. La principale cause de décès liée au CCR est la métastase hépatique, qui survient chez 20 à 70 % des patients en fonction de la progression du cancer. Seule une petite partie des métastases hépatiques sont gérables avec les traitements thérapeutiques actuels.
L’antigène carcino-embryonnaire (CEA, également connu sous le nom de CEACAM5 ou CD66e) a été découvert dans les tumeurs malignes de l’épithélium d’origine endodermique du tractus gastro-intestinal et du pancréas . Depuis la découverte de l’ACE il y a près de cinq décennies, on a constaté qu’il était surexprimé dans la majorité des carcinomes humains. L’ACE possède des caractéristiques structurelles semblables à celles des immunoglobulines et de nombreux sites de modification de la glycosylation. La relation étroite entre le CCR et l’expression de l’ACE a incité à utiliser l’ACE comme marqueur de tumeur. La mesure du taux d’ACE dans le sérum est cliniquement utile et fiable pour le diagnostic du CCR. L’élévation du taux d’ACE est un indicateur pronostique de l’état des patients atteints de CCR. Dans le cas du CCR, le principal site de métastase est le foie. La surexpression de l’ACE est associée aux métastases hépatiques. L’ACE facilite également plusieurs étapes des métastases hépatiques liées au CCR. En particulier, cinq acides aminés (Pro-Glu-Leu-Pro-Lys, PELPK) existant entre le domaine N et A1 de l’ACE sont critiques dans la métastase hépatique.
L’ACE affecte la métastase hépatique principalement par trois étapes. Dans la première étape, le CEA protège les cellules cancéreuses du côlon en circulation de la mort dans le sang . Lorsque les cellules sont détachées des tissus, la mort cellulaire médiée par l’anoikis est induite. Cependant, l’ACE peut empêcher la mort des cellules en circulation en inhibant l’anoikis. Dans la deuxième étape, l’ACE se lie à la protéine nucléaire hétérogène de liaison à l’ARN M4 (hnRNP M4), une protéine réceptrice des cellules de Kupffer. Les cellules de Kupffer sont des macrophages qui protègent le foie. Après la liaison de l’ACE à la protéine hnRNP M4, les cellules de Kupffer modifient le microenvironnement du foie pour favoriser les cellules du CCR, ce qui augmente la probabilité de métastases. Dans la troisième étape, le CEA régule à la hausse les molécules d’adhésion cellulaire pour les métastases .
Bien qu’une pléthore de données expérimentales et cliniques aient documenté les rôles importants du CEA dans les métastases hépatiques des cellules CRC, les mécanismes détaillés des métastases hépatiques médiées par le CEA restent à élucider. En raison de la relation étroite entre le CEA et les métastases hépatiques, diverses approches thérapeutiques susceptibles de bloquer la fonction du CEA ont été tentées. Cette revue se concentrera sur les connaissances actuelles de la régulation médiée par le CEA des étapes métastatiques du foie et des approches ciblées par le CEA pour la thérapie du cancer.
2. CEA
Le CEA est un membre de la superfamille des protéines immunoglobulines (Ig). La famille des gènes CEA humains contient 29 gènes/pseudogènes, dont 18 sont exprimés . Plusieurs gènes de la famille du gène de l’ACE sont également exprimés chez d’autres mammifères, notamment les souris, les rats et les chiens. La famille de gènes CEA peut être divisée en trois groupes sur la base des similitudes de séquence et des fonctions : le groupe de la molécule d’adhésion cellulaire liée au CEA (CEACAM), le groupe de la glycoprotéine spécifique de la grossesse (PSG) et le groupe des pseudogènes .
Le groupe CEACAM est constitué d’un seul domaine N-terminal et d’un maximum de six domaines internes liés par un disulfure. Le groupe contient 12 protéines (CEACAM1, 3-8, 16, 18-21) (Figure 1). Leur domaine N-terminal est similaire au domaine de reconnaissance des antigènes des Ig. Les autres domaines du groupe CEACAM sont similaires aux domaines des Ig de type C2. Les domaines extracellulaires du groupe CEACAM fonctionnent comme des molécules d’adhésion cellulaire ou des récepteurs homophiles et hétérophiles. Les membres du groupe CEACAM peuvent agir en tant que dimères ou oligomères avec d’autres molécules membranaires qui ont des fonctions diverses. CEACAM1, CEA (CEACAM5) et CEACAM6 ont été étudiés en ce qui concerne la progression du cancer. Contrairement à CEA et CEACAM6, CEACAM1 possède un domaine transmembranaire et présente des variantes d’épissage alternatives. Le rapport d’expression de l’isoforme longue (CEACAM1-L) et courte (CEACAM1-S) de CEACAM1 est lié à la tumorigenèse .
Les métastases hépatiques ont été le plus étroitement liées au CEA. Le poids moléculaire de la protéine CEA dans les cellules normales est de 72 kDa. Cependant, le CEA avec un poids moléculaire d’environ 180 à 200 kDa a été détecté dans les lignées cellulaires cancéreuses et chez les patients, reflétant les nombreux sites de modification de la glycosylation et les différents modèles de glycosylation dans les cellules cancéreuses . D’autres sites de modification que la glycosylation n’ont pas été signalés. L’ACE est une protéine d’ancrage membranaire liée au glycophosphatidylinositol (GPI) qui est exposée à la surface de la cellule qui fait face à la matrice extracellulaire. La région d’ancrage à la membrane de l’ACE peut être clivée par la phospholipase C et la phospholipase D. Les produits clivés sont solubles et circulent dans les vaisseaux sanguins. Ainsi, le CEA peut être présent sous forme sécrétée et ancrée à la surface cellulaire.
Le CEA est fonctionnellement associé à l’interaction cellulaire, à l’adhésion cellulaire, à la réponse immunitaire, à la résistance à l’anoikis et à la promotion des métastases hépatiques . La surexpression du CEA est associée à de nombreux types de cancers, y compris les cancers du système gastro-intestinal, respiratoire et génito-urinaire et du sein . Le CEA est présent dans la membrane apicale des tissus normaux, mais il est surexprimé dans le CRC et occupe toute la surface des membranes cellulaires chez les patients atteints de cancer colorectal .
Le CEA est l’un des marqueurs tumoraux les plus anciens et les plus utilisés pour surveiller la récidive tumorale après une résection chirurgicale et établir un pronostic. Une faible augmentation du taux de CEA peut être prédictive d’une récidive après une chirurgie curative du CCR jusqu’à un an avant l’apparition des symptômes cliniques . Les progrès des nouvelles techniques d’imagerie et de ciblage ont révélé d’autres marqueurs tumoraux. Cependant, l’ACE reste le biomarqueur le plus fiable et le plus sensible pour le CCR. Le niveau d’expression de l’ACE dans le sérum est un facteur important pour la stadification des cancers du côlon et pour la prise de décision concernant les stratégies thérapeutiques futures. Les niveaux d’expression de la protéine CEA et de l’ARNm dans le sérum sont des marqueurs précoces utiles pour la récidive chez les patients atteints de cancer du pancréas et de CCR. Des élévations du CEA sérique de 50-60% peuvent se produire. CEACAM1, CEACAM6 et NCA-90 sont également utilisés de manière pronostique pour prédire la récidive tumorale des cancers du sein, du poumon et colorectal .
Le CEA lié au CCR et surexprimé circule dans les vaisseaux sanguins et pénètre dans le foie. Là, il affecte probablement plusieurs étapes de la métastase hépatique. Le CEA protège de la mort cellulaire médiée par l’anoikis des cellules CRC en circulation. L’ACE peut également affecter les métastases pulmonaires. Cette revue se concentrera sur les rôles du CEA dans la survie des cellules CRC dans le tissu hépatique et dans les métastases hépatiques du cancer colorectal.
3. CEA et métastases hépatiques
Les métastases sont un processus à plusieurs étapes dans lequel les cellules malignes se propagent à partir du site de l’organe tumoral d’origine pour coloniser des sites d’organes distants . La cascade métastatique implique des événements cellulaires-biologiques très compliqués. Pour former des métastases, les cellules cancéreuses doivent endurer des stimuli stricts provenant des environnements voisins et passer par une série d’étapes. Ces étapes comprennent l’invasion locale des cellules cancéreuses dans la matrice extracellulaire (MEC) environnante et les couches de cellules stromales, l’intravasation dans les vaisseaux sanguins, la survie et la circulation dans les vaisseaux sanguins, l’arrêt sur des sites d’organes distants, l’extravasation dans le parenchyme de tissus distants, la survie initiale au sein de microenvironnements étrangers et la réinitiation de la prolifération sur les sites métastatiques pour générer des croissances néoplasiques macroscopiques et cliniquement détectables .
Théoriquement, les cellules cancéreuses circulantes qui proviennent du cancer primaire peuvent se disséminer et survivre dans une grande variété de tissus et d’organes secondaires. Cependant, les métastases n’ont été signalées que dans un sous-ensemble limité d’organes cibles . Les micro-environnements de l’hôte pourraient être l’un des facteurs importants et des déterminants majeurs de la survie des cellules cancéreuses dans les tissus étrangers. Les cellules cancéreuses qui proviennent d’un organe spécifique pourraient avoir des cibles préférentielles pour les métastases. Les principaux organes de métastase du cancer colorectal sont le foie et les poumons, tandis que les principaux organes de métastase du cancer du sein sont les os, les poumons, le foie et le cerveau. Près de 80 % des métastases qui se produisent dans le cas du CCR sont dirigées vers le foie. Le CCR se propage rarement aux os. Au cours des métastases, les cellules cancéreuses acquièrent la capacité de modifier le microenvironnement pour favoriser leur survie dans les organes secondaires. Les réponses inflammatoires produites par les cellules stromales adjacentes ou les macrophages recrutés par les cellules cancéreuses sont les facteurs les plus importants pour la survie des cellules dans les tissus étrangers et les métastases ultérieures. De nombreux niveaux d’expression de gènes liés au système immunitaire sont affectés par les métastases.
Une relation directe entre la production de CEA et le potentiel métastatique du foie a été documentée pour les cellules cancéreuses du côlon humain . L’injection de CEA à des souris avant l’injection de cellules cancéreuses faiblement métastatiques peut augmenter les métastases hépatiques des cellules injectées . Des lignées cellulaires de cancer du côlon faiblement métastatiques peuvent devenir hautement métastatiques après transfection avec l’ADNc du CEA. Inversement, l’inhibition de l’expression du CEA peut réduire le potentiel métastatique hépatique des cellules du cancer du côlon. Le CEA possède un bloc d’acides aminés de Pro-Glu-Leu-Pro-Lys (PELPK) situé en position 108-112 entre la région charnière des domaines N et A1 du CEA. La séquence d’acides aminés penta-peptidique PELPK est le motif de liaison du CEA pour les cellules de Kupffer, qui est associé à l’initiation des métastases et à la transition mésenchymateuse-épithéliale (MET) des métastases hépatiques à partir des cellules CRC circulantes .
Les influences de l’ACE sur les métastases hépatiques comprennent la survie des cellules tumorales circulantes dans les vaisseaux sanguins, l’activation des cellules de Kupffer par la liaison à la hnRNP M4, protéine de la membrane des cellules de Kupffer, la modification des microenvironnements hépatiques, ainsi que l’adhésion et la survie des cellules CRC circulantes dans le foie.
3.1. Survie des cellules tumorales circulantes par le CEA
La plupart des cellules, à l’exception des cellules circulantes liées au sang, restent à proximité des tissus. Cela permet une communication efficace entre les cellules adjacentes et l’ECM pour fournir des signaux essentiels à la croissance et à la survie. Lorsque les cellules se détachent de l’ECM, elles perdent les interactions normales cellule-matrice et la polarité cellulaire. Elles peuvent subir une anoikis, un processus d’apoptose qui est induit par le détachement des cellules dépendantes de l’ancrage des milieux environnants ou de l’ECM . Les métastases dans des organes secondaires distants nécessitent que les cellules tumorales surmontent la mort cellulaire médiée par l’anoikis et survivent dans les vaisseaux sanguins.
La mort cellulaire médiée par l’anoikis est associée à la perte de la signalisation d’adhésion cellulaire médiée par les intégrines . Les cellules détachées peuvent produire le ligand inducteur d’apoptose lié au facteur de nécrose tumorale (TNF-) (TRAIL), le ligand TRAIL-R2 et le récepteur de mort 5 (DR5), une protéine clé pour l’anoikis dans les lignées cellulaires du cancer du côlon . Le CEA de surface peut protéger les cellules cancéreuses de l’anoikis chez les patients atteints de CCR en se liant directement au DR5, bloquant ainsi les signaux de mort cellulaire dans les cellules tumorales circulantes. Le penta-peptide PELPK du CEA est également critique dans la liaison du CEA à DR5 ; la liaison inhibe les transductions de signaux de mort cellulaire en aval médiées par DR5 .
Le CEA de surface cellulaire peut également interagir directement avec le récepteur de type I du facteur de croissance transformant-β (TGF-β) (TBRI). Cette interaction modifie la voie de signalisation en aval du TGF-β et augmente la prolifération des cellules tumorales . Contrairement à l’interaction entre le CEA et DR5, il n’est pas clair si la séquence PELPK est impliquée dans l’interaction entre le CEA et TBRI.
CEACAM6 protège également de nombreux types de lignées cellulaires de l’apoptose et de l’anoikis . CEACAM1 est associé à l’apoptose dans les lignées cellulaires du cancer du sein et du côlon . CEA et CEACAM6 sont des protéines fonctionnelles antiapoptotiques, tandis que CEACAM1 participe à l’apoptose. La nature moléculaire de ces fonctions inverses n’est pas claire.
3.2. Arrestation des cellules tumorales circulantes dans le foie par la liaison du CEA à la hnRNP M4 dans les cellules de Kupffer et activation des cellules de Kupffer par le CEA pour les métastases hépatiques
Dans la cascade métastatique, les cellules tumorales circulantes sont arrêtées au niveau des organes distants. Elles rencontrent d’abord des macrophages produits par la différenciation des monocytes dans les tissus. Les monocytes et les macrophages ont tous deux des caractéristiques phagocytaires. Le rôle principal des macrophages est la phagocytose, un processus d’engloutissement et de digestion des débris cellulaires ou des agents pathogènes. Il protège finalement les tissus parenchymateux des stimuli et des dommages. Les macrophages stimulent également les lymphocytes et d’autres cellules immunitaires pour qu’ils répondent aux agents pathogènes. Les cellules de Kupffer sont des macrophages hépatiques localisés dans les sinusoïdes hépatiques par la circulation portale. Les cellules de Kupffer font face à la lumière sinusoïdale et sont en contact direct avec la circulation portale. Ces cellules éliminent les composés chimiques et les cellules mortes ou endommagées, éliminent les bactéries et protègent le foie contre l’invasion des cellules tumorales. Des niveaux élevés de CEA circulant sécrété par les cellules CRC peuvent activer les fonctions des cellules de Kupffer, ce qui constitue une étape critique dans la métastase hépatique des cellules CRC.
Les cellules de Kupffer expriment la protéine hnRNP M4. Cette protéine est un récepteur du CEA et est exprimée de manière ubiquitaire. Elle se localise normalement dans le noyau. Les cellules de Kupffer, d’autres macrophages différenciés en phase terminale, comme les macrophages alvéolaires pulmonaires, et certaines cellules cancéreuses, notamment la lignée cellulaire humaine HT29 du cancer du col de l’utérus, expriment la protéine hnRNP M4 à la surface des cellules. On ignore ce qui oriente la hnRNP M4 vers la surface cellulaire. Les cellules de Kupffer expriment deux formes alternatives d’épissage de la hnRNP M4. Les deux se lient au CEA. Les principaux rôles de la hnRNP sont la régulation du traitement de l’ARNm, l’épissage alternatif, la biosynthèse des microARN et le transport de l’ARNm du noyau vers le cytoplasme. En revanche, la hnRNP M4 a une fonction unique dans les cellules de Kupffer et les macrophages alvéolaires pulmonaires en tant que récepteur du CEA. La séquence peptidique PELPK du CEA est importante pour la liaison de la hnRNP M4. D’autres protéines qui contiennent la séquence PELPK réagissant avec la hnRNP M4 n’ont pas été trouvées.
Les cellules de Kupffer peuvent éliminer le CEA circulant dans le sang. Notamment, les métastases hépatiques ou pulmonaires des cellules du CCR commencent par la liaison avec le CEA et la captation cellulaire du CEA médiée par la hnRNP M4. Les patients qui produisent du CEA mutant PELPK ont des taux sériques de CEA très élevés. En outre, le CEA mutant affiche un taux de clairance de la circulation plus faible chez les animaux expérimentaux , ce qui indique que la PELPK est importante dans la liaison du CEA avec la hnRNP M4 et la captation cellulaire dans les cellules de Kupffer.
Les cellules de Kupffer sont activées par l’interaction avec le CEA. Les cellules activées induisent la surexpression de cytokines et modifient le microenvironnement pour permettre aux cellules tumorales colorectales circulantes de survivre dans le foie . Les cellules de Kupffer activées produisent une série de cytokines, de chimiokines, de protéines et de métabolites. Il s’agit notamment de l’interleukine- (IL-) 1-α, IL-1-β, IL-6 et IL-10 ; de l’interféron-γ (IFN-γ) ; du TGF-β ; du TNF-α ; du facteur d’activation des plaquettes (PAF) ; de la protéine chimiotactique monocytaire-1 (MCP-1) ; de la protéine inflammatoire macrophagique (MIP-1) ; la métalloprotéinase matricielle (MMP-) 1, MMP-7 et MMP-13 ; les espèces oxygénées et azotées, notamment le superoxyde, le peroxyde d’hydrogène et le monoxyde d’azote ; et les métabolites lipidiques prostaglandine D2 et E2 . Les interleukines et le TNF-α sont des cytokines particulièrement importantes pour l’activation des cellules de Kupffer. Leur production dans des micro-environnements localisés au sein du sinusoïde hépatique a divers effets biologiques .
L’adhésion cellulaire est essentielle pour que les cellules tumorales circulantes soient arrêtées et survivent dans des organes secondaires distants. Les cellules de Kupffer qui sont activées lors de la liaison du CEA peuvent produire de l’IL-1-β et du TNF-α qui peuvent augmenter l’adhésion des cellules CRC aux cellules endothéliales . La production de cytokines par les cellules de Kupffer humaines entraîne la surexpression de molécules d’adhésion cellulaire telles que ICAM-1, VCAM-1 et E-sélectine dans les cellules endothéliales, ce qui peut être détecté dans un système de coculture multicellulaire incubé avec des cellules cancéreuses du côlon productrices de CEA, des cellules de Kupffer et des cellules endothéliales.
L’immobilisation de cellules tumorales circulantes dans le foie peut augmenter la production d’oxyde nitrique (NO) et d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) pour éliminer les cellules tumorales. Le NO et les ROS ont des rôles importants dans l’immunité médiée par les macrophages . Ils affectent les fonctions cellulaires liées au cancer, comme la survie cellulaire, l’intravasation et l’angiogenèse. La régulation du niveau de NO est un moyen cliniquement important de contrôler la progression du cancer. Le NO et les ROS ont un effet négatif sur le foie, ce qui entraîne la mort des cellules du cancer colorectal provoquée par la réponse immunitaire. Les cellules de Kupffer activées par le CEA peuvent libérer une cytokine anti-inflammatoire, l’IL-10, qui joue un rôle important dans la survie des cellules tumorales en inhibant la régulation positive de l’oxyde nitrique synthase inductible et la production de NO et de ROS. L’IL-6 sécrétée par les cellules de Kupffer activées peut favoriser les métastases par le biais du facteur de croissance des hépatocytes (HGF) . Une corrélation entre le niveau d’expression de l’ACE et de l’IL-6 a été signalée dans le sérum des patients atteints de CCR .
La métastase hépatique dans le CCR nécessite l’accomplissement d’une série d’étapes. Les cellules CRC circulantes exprimant le CEA peuvent bloquer l’anoikis dans le sang. Elles peuvent rencontrer les cellules de Kupffer dans le foie et modifier les micro-environnements du foie pour favoriser l’établissement d’une tumeur. La façon dont le CEA affecte les multiples étapes de la métastase hépatique, comme la façon dont l’interaction du CEA avec les cellules de Kupffer induit la transduction du signal et active les cellules, reste peu claire.
3.3. Activation des protéines liées à l’adhésion cellulaire par le CEA
L’adhésion cellule à cellule est critique pour la communication avec les cellules voisines et les architectures tissulaires. Le CEA qui est présent comme une protéine d’ancrage membranaire liée au GPI fonctionne comme une molécule d’adhésion de cellule à cellule reliant les membranes des cellules épithéliales et dans le regroupement des cellules . La CEA liée au GPI affecte également l’adhésion intercellulaire par une auto-interaction réciproque antiparallèle. Le CEA fonctionne comme une molécule d’adhésion cellulaire par l’interaction homophile CEA-CEA ou CEA-CEACAM1 ou par l’interaction hétérophile CEACAM6. Pour les interactions homophiles et hétérophiles, une interaction du domaine N avec les domaines Ig variables et le domaine A3B3 de la contrepartie du CEA est nécessaire. Ce phénomène est une caractéristique unique du CEA. Bien que les fonctions du domaine A3B3 n’aient pas été entièrement caractérisées, 28 sites hautement glycosylés liés à l’asparagine sont présents dans le domaine A3B3. On ne sait pas si ces modifications sont importantes dans l’auto-interaction réciproque antiparallèle.
La CEA de surface cellulaire perturbe l’architecture des tissus et inhibe la différenciation et l’anoikis par l’activation avec la voie de signalisation de l’intégrine . Dans la membrane cellulaire, le CEA lié au GPI et l’intégrine α5β1 se colocalisent. L’intégrine α5β1 est le principal récepteur de la MEC. Ainsi, sa colocalisation avec le CEA augmente la liaison des cellules à la fibronectine et active les signaux en aval par la régulation de l’activité de PI3K et AKT . Le mutant de délétion du domaine N du CEA est incapable de se lier lui-même ou de se regrouper, alors que le mutant de délétion du domaine N du CEA peut se colocaliser avec l’intégrine α5β1 sur la surface cellulaire . Ces résultats indiquent que le domaine N du CEA est dispensable pour la colocalisation du CEA et de l’intégrine α5β1.
La glycosylation est l’une des modifications post-traductionnelles les plus fréquentes des protéines. Les protéines glycosylées ont des rôles critiques dans les cellules tumorales . La surexpression des glycosyltransférases est une caractéristique des tumeurs et peut être utilisée comme marqueur tumoral . Le CEA modifié par glycosylation est fortement exprimé dans les tumeurs du cancer du côlon par rapport aux tissus normaux. Le CEA glycosylé spécifique de la tumeur peut interagir avec la molécule d’adhésion intercellulaire spécifique des cellules dendritiques (DC-SIGN). Cette interaction est médiée par la liaison de DC-SIGN avec Lewis(x) et Lewis(y), qui sont présents à des niveaux élevés dans le CEA des cellules CRC. L’interaction entre le CEA tumoral et DC-SIGN pourrait supprimer les réponses immunitaires des cellules dendritiques spécifiques à la tumeur et favoriser la progression de la tumeur. Les événements biologiques affectés par le CEA dans les métastases hépatiques sont résumés dans la figure 2.
4. Approches thérapeutiques ciblant le CEA
Depuis la découverte que la surexpression du CEA est fortement associée à la progression du CRC et aux métastases hépatiques, le ciblage du CEA comme approche thérapeutique anticancéreuse a été tenté. Divers outils ciblant le CEA ont été développés et explorés cliniquement ; il s’agit notamment de vaccins, de cellules dendritiques et d’anticorps.
Les vaccins ont été développés le plus intensément. L’immunisation avec le virus de la vaccine exprimant le CEA recombinant peut réduire de manière significative la croissance des tumeurs transduites avec le gène du CEA dans un modèle de souris syngénique . Des vaccins ont été conçus pour induire des réponses immunitaires contre des antigènes spécifiques de la tumeur ou des antigènes associés à la tumeur, dans le but d’inhiber la progression des cancers exprimant l’un ou l’autre antigène. Des virus ou des vecteurs d’ADN exprimant le CEA ont été mis au point comme vaccins pour induire des réponses immunitaires contre les cellules cancéreuses exprimant le CEA. Des vaccins à base de cellules dendritiques ont également été mis au point en chargeant les cellules dendritiques avec un peptide ou un ARNm du CEA pour induire des réponses cellulaires T spécifiques du CEA. Les vaccins à base de virus recombinants ou d’ADN et les vaccins à base de cellules dendritiques ont montré une forte réponse immunitaire au CEA, entraînant un retard dans la progression de la tumeur et une survie prolongée chez certains patients cancéreux. Cependant, dans cette étude, la vaccination n’a pas réussi à éliminer les tumeurs dans la plupart des cas, probablement en raison de l’effet inhibiteur du microenvironnement tumoral sur la réponse immunitaire. Par conséquent, le cotretraitement avec des médicaments qui peuvent entraver les effets d’immunosuppression est nécessaire pour optimiser l’effet des vaccins contre le cancer.
Les approches basées sur les anticorps spécifiques de l’ECA ont également été intensément étudiées pour inhiber la progression du cancer. Divers anticorps spécifiques à une cible ont été développés en tant que médicaments. Beaucoup d’entre eux, notamment ceux contre le cancer et les rhumatismes, sont déjà disponibles dans le commerce et populaires. Les anticorps spécifiques du CEA peuvent inhiber efficacement la progression du cancer et les métastases dans les modèles animaux. Le traitement par des anticorps spécifiques du CEA seuls a montré des effets minimes dans les essais cliniques, très probablement en raison de leur faible pénétration dans la tumeur et de la clairance rapide des anticorps à haute affinité avec le CEA circulant libre . Pour renforcer les effets anticancéreux, les anticorps anti-CEA ont été conjugués à diverses molécules, telles que des radio-isotopes, des immunotoxines, des cytokines et des enzymes cytotoxiques. Des régimes combinatoires récemment mis au point ont utilisé des anticorps bispécifiques du CEA et des cellules T ou des anticorps bispécifiques combinés à des anticorps contre des molécules de contrôle immunitaire, notamment des anticorps anti-PD-1 ou anti-PD-L1. Les approches combinatoires ont montré des effets anticancéreux plus efficaces dans l’étude clinique en maximisant le recrutement des cellules T et la destruction des tumeurs.
Malgré les diverses approches anticancéreuses ciblant le CEA basées sur des outils, les activités de ciblage et de suppression des tumeurs sont encore limitées. La plupart des outils efficaces de ciblage du CEA sont basés sur l’induction d’une réponse immunitaire contre le CEA. En revanche, peu de médicaments ciblant directement le CEA ont été développés. Une nouvelle approche thérapeutique contre les métastases hépatiques a été développée grâce à l’identification d’un aptamère ARN antimétastatique spécifique du CEA. Un aptamère est un acide nucléique simple brin d’ADN ou d’ARN qui peut se lier à des cibles moléculaires spécifiques, notamment des protéines, des produits chimiques, des ions et des cellules. Il peut être identifié par des méthodes de sélection in vitro appelées évolution systématique des ligands par enrichissement exponentiel (SELEX). Les aptamères présentent des avantages thérapeutiques par rapport aux anticorps, notamment une petite taille, une affinité et une spécificité élevées, une pénétration dans les tissus tumoraux, une synthèse et une conjugaison chimiques efficaces et une faible immunogénicité. Les aptamères présentent également des caractéristiques avantageuses dans le traitement du cancer et l’imagerie, notamment une absorption rapide de la tumeur, une élimination rapide du sang et une rétention à long terme de la tumeur. L’aptamère spécifique du CEA peut se lier spécifiquement aux acides aminés penta-peptidiques PELPK mentionnés ci-dessus, qui jouent un rôle important dans les métastases hépatiques et la résistance à l’anoikis. Il est important de noter qu’un aptamère peut réduire efficacement le volume de la tumeur métastatique hépatique provenant de cellules cancéreuses du côlon dans des modèles de souris. La liaison d’un aptamère de CEA avec la séquence pentapeptidique PELPK peut inhiber la capacité de liaison du CEA avec hnRNP M4 ou DR5, ce qui bloque les métastases hépatiques et confère une sensibilité à l’anoikis aux cellules cancéreuses. De plus, la liaison spécifique de l’aptamère avec la protéine CEA et la surface cellulaire exprimant le CEA peut être utile comme outil de ciblage et de capture des cellules, de diagnostic et d’imagerie moléculaire. La résistance à l’anémie des cellules cancéreuses circulantes causée par la régulation à la hausse du CEA peut induire une résistance aux médicaments. Par conséquent, l’aptamère ciblant le CEA utilisé seul ou en combinaison avec des médicaments chimiothérapeutiques, comme un mélange d’aptamère et de médicaments ou des conjugués aptamère-médicament, peut être une modalité bénéfique contre les métastases.
5. Conclusion
Les métastases sont un obstacle majeur à surmonter pour guérir les cancers. Contrairement aux cancers primaires, la propagation par métastases des cancers secondaires est difficile à éradiquer. De plus, ils récidivent facilement. Une corrélation entre l’expression du CEA dans les cellules cancéreuses et les métastases a été confirmée. La région PELPK située entre les domaines N et A1 de la région charnière du CEA est importante dans les métastases hépatiques du CRC. Elle protège les cellules CRC circulantes de l’anoikis dans les vaisseaux sanguins et orchestre les fonctions des cellules de Kupffer pour changer les microenvironnements du foie en un environnement favorable aux métastases, favorisant la survie des cellules cancéreuses dans le foie.
La surexpression du CEA est associée à de nombreux types de cancers. Les patients atteints de CRC présentent des niveaux d’expression élevés de CEA. Le CEA est utilisé comme marqueur tumoral après un traitement ou une intervention chirurgicale chez les patients cancéreux. La surveillance et la mesure du taux de CEA circulant sont utiles pour le pronostic et le diagnostic des patients. Le CEA étant une cible cliniquement significative en raison de sa forte corrélation avec la progression du cancer, les métastases et la résistance aux médicaments, diverses tentatives cliniques sont en cours pour développer divers médicaments anticancéreux ciblant le CEA et basés sur des outils.
Les détails de la façon dont le CEA favorise les métastases hépatiques à partir des cellules CRC circulantes restent vagues. Néanmoins, l’accumulation de données expérimentales a indiqué les rôles importants du CEA dans les métastases et la tumorigenèse. Une compréhension plus approfondie des fonctions détaillées, des mécanismes et de la régulation du CEA devrait conduire au développement de modalités plus efficaces contre le cancer.
Conflits d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir d’intérêts concurrents.
Remerciements
Cette étude a été soutenue par des subventions de la Fondation nationale de recherche de Corée par le ministère de la Science, des TIC et de la planification future (2012M3A9B6055200, 2015R1A2A1A15054252).