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Cette étude a révélé que :

• Les souris génétiquement modifiées pour manquer de récepteurs opioïdes mu dans l’habenula médian étaient moins sensibles aux effets désagréables de la naloxone, un antagoniste opioïde, et présentaient moins de symptômes de sevrage induits par la naloxone.
• Les souris modifiées ont encore ressenti les effets normaux de la morphine en termes de locomotion, de soulagement de la douleur et de récompense.

Les récepteurs opioïdes mu (MOR) sont connus pour être les médiateurs des effets agréables et renforçants des drogues opioïdes. Une étude parrainée par le NIDA et menée par le Dr Laura-Joy Boulos du Centre de recherche Douglas de l’Université McGill et ses collègues a récemment révélé que les MOR situés sur certaines cellules du « centre d’aversion » du cerveau, l’habenula médian, peuvent également réguler les effets désagréables ou aversifs. Les chercheurs ont montré que ces MOR étaient responsables des comportements et des symptômes de sevrage induits par la naloxone, un antagoniste opioïde.

« Il s’agit d’un rôle très nouveau pour le MOR, classiquement connu comme un récepteur produisant la récompense par la désinhibition des neurones dopaminergiques au niveau des réseaux mésolimbiques », explique la chercheuse principale de l’étude, le Dr Brigitte Kieffer. « Nos données montrent que ce récepteur limiterait également l’aversion au niveau d’un autre circuit cérébral impliquant l’habenula, ce qui suggère que le MOR n’est pas seulement ‘pro-récompense’, mais aussi ‘anti-aversion' », ajoute-t-elle.

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L’habenula médian est une région du cerveau impliquée de manière centrale dans le traitement des expériences désagréables. Pourtant, cette région possède également la plus forte densité de MORs dans le cerveau, qui traitent généralement les signaux liés à la récompense. Pour déterminer si les MOR sont également impliqués dans le traitement de l’aversion, l’équipe de recherche a utilisé une manipulation génétique ciblée chez la souris pour supprimer les MOR d’un sous-ensemble de neurones qui se trouvent principalement dans l’habenula médian. L’expression des MOR dans toutes les autres régions du cerveau est restée intacte. Par la suite, les souris modifiées et les souris servant de témoins qui exprimaient normalement les MOR dans tout le cerveau ont été traitées avec de la morphine et/ou son antagoniste, la naloxone, et leurs réponses aux deux médicaments ont été analysées.

La morphine a eu les mêmes effets comportementaux et de soulagement de la douleur chez les souris modifiées que dans le groupe témoin, et tous les animaux ont ressenti les effets gratifiants de la morphine (voir figure 1). Les réponses à la naloxone, cependant, différaient entre les deux groupes. Contrairement au groupe témoin, les souris dépourvues de MOR dans l’habenula médian n’évitaient plus l’endroit où elles avaient reçu la naloxone (une mesure de l’effet aversif de la naloxone). En outre, les souris modifiées dépendantes de la morphine présentaient moins de signes physiques de sevrage induit par la naloxone (voir figure 2). Le Dr Kieffer explique : « Cela signifie qu’une grande partie de l’effet aversif de la naloxone se produit au niveau des MOR dans l’habenula du cerveau. »

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Mais comment exactement les MOR dans l’habenula médial contribuent-ils à l’interaction des effets gratifiants et aversifs ? Diverses régions du cerveau attribuent une valeur aux stimuli environnementaux en déterminant si les stimuli sont gratifiants et doivent être approchés ou sont aversifs et doivent être évités. Parmi celles-ci, l’habenula médian encode les expériences aversives. Les chercheurs savent également qu’en règle générale, l’activation du MOR inhibe l’activité neuronale. Le Dr Kieffer et son équipe ont donc émis l’hypothèse que les MOR de l’habenula inhibent normalement l’activité des neurones habenulaires, maintenant cette structure cérébrale aussi inactive que possible. Cela limiterait l’aversion ou les états aversifs (voir figure 3).

Bien que des différences claires existent entre le cerveau des souris et celui des humains, l’habenula humain est connu pour influencer la toxicomanie. Par conséquent, les résultats de cette étude peuvent avoir des implications pour l’aversion suscitée par la naloxone chez l’homme également.

Cette étude a été soutenue par la subvention DA005010 du NIDA.

Légende et description textuelle de la figure 1

Caption – (En haut) Pour mesurer les effets de soulagement de la douleur de la morphine, les chercheurs ont mesuré combien de temps les animaux laissaient leur queue dans l’eau chaude avant de la retirer avec et sans traitement à la morphine. (En bas) Pour déterminer les effets gratifiants de la morphine, ils ont calculé un score de préférence de place conditionnée (PPC) qui reflète le temps supplémentaire que les animaux passent dans une zone où ils ont reçu de la morphine auparavant. Pour les deux mesures, aucune différence significative n’existait entre les souris avec et sans MOR habénulaire

Description du texte – Les deux graphiques illustrent le rôle des MOR dans l’habénula médian dans la médiation des effets de soulagement de la douleur et de récompense de la morphine. Les courbes et les barres grises indiquent des souris témoins avec des MORs intacts ; les courbes bleues indiquent des souris sans MORs dans l’habenula. (En haut) Le graphique linéaire montre les effets antidouleur de la morphine et de la solution saline chez les souris avec et sans MORs dans l’habenula au fil du temps. Les animaux ont été traités avec de la solution saline (symboles ouverts) ou de la morphine (symboles fermés). L’axe horizontal des x indique les jours de traitement de 1 à 5 ; l’axe vertical des y indique le soulagement de la douleur exprimé comme le temps après lequel les souris retirent leur queue de l’eau chaude de 0 à 10 secondes. Pour les souris traitées au sérum physiologique avec ou sans MORs, le temps de retrait de la queue était d’environ 2 secondes tous les jours. Les souris témoins traitées à la morphine ont retiré leur queue après environ 10 secondes le premier jour, environ 9 secondes les deuxième et troisième jours, environ 5,5 secondes le quatrième jour et environ 3 secondes le cinquième jour. De même, les souris traitées à la morphine sans MORs ont retiré leur queue après environ 7,5 secondes le premier jour, environ 8 secondes le deuxième jour, environ 2,5 secondes le troisième jour, environ 4,5 secondes le quatrième jour et environ 3 secondes le cinquième jour. (En bas) Les effets gratifiants de la morphine ont été déterminés à l’aide d’un score de préférence de place conditionnée (PPC) reflétant le temps supplémentaire que les animaux ont passé dans une zone où ils avaient précédemment reçu de la morphine. L’axe vertical des ordonnées indique le score CPP sur une échelle de 0 à 30. Pour les souris témoins traitées à la saline (barre de gauche), le score CPP était d’environ 1, pour les souris témoins traitées à la morphine (deuxième barre à partir de la gauche), il était d’environ 24, pour les souris traitées à la saline dépourvues du MOR (deuxième barre à partir de la droite), il était d’environ 4, et pour les souris traitées à la morphine dépourvues du MOR (barre de droite), il était d’environ 22.

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Légende et description textuelle de la figure 2

Caption – (Haut) Pour déterminer les effets aversifs de la naloxone, les chercheurs ont calculé un score d’aversion de place conditionnée (APC) qui reflète combien de moins de leur temps les animaux naïfs et dépendants de la morphine ont passé dans une zone où ils avaient précédemment reçu de la naloxone. Chez les souris naïves et dépendantes à la morphine, les animaux dépourvus de MORs ont montré une aversion significativement réduite par rapport aux animaux témoins. (En bas) La sévérité du sevrage induit par la naloxone a été déterminée par un score global incluant plusieurs symptômes de sevrage. Les animaux dépourvus de MOR habénulaires présentaient un score global de sevrage inférieur significatif (c’est-à-dire qu’ils présentaient moins de symptômes de sevrage) que les animaux témoins.

Description du texte – Les deux graphiques illustrent le rôle des MOR dans l’habenula médian dans la médiation de l’aversion à la naloxone et des effets de sevrage induits par la naloxone. Les courbes et les barres grises indiquent des souris témoins avec des MORs intacts, les courbes bleues indiquent des souris sans MORs dans l’habenula. (En haut) Le diagramme à barres montre la relation entre l’état des MOR et les effets aversifs de la naloxone, qui ont été déterminés à l’aide d’un score d’aversion de place conditionnée (APC) reflétant la diminution du temps passé par les animaux dans une zone où ils avaient précédemment reçu de la naloxone. L’axe vertical des ordonnées indique le score CPA sur une échelle de +10 à -40. Pour les souris témoins naïves à la morphine (barre de gauche), le score CPA après traitement par 10 mg/kg de naloxone était d’environ -35 et pour les souris naïves à la morphine sans MORs dans l’habenula (deuxième barre à partir de la gauche), il était d’environ -10. Pour les souris témoins dépendantes de la morphine (deuxième barre à partir de la droite), le score CPA après traitement par 25 mg/kg de naloxone était d’environ -30, et pour les souris dépendantes de la morphine sans MORs dans l’habenula (barre de droite), il était d’environ -15. (En bas) Le graphique linéaire montre la relation entre le statut des MOR et le retrait induit par la naloxone. L’axe horizontal des abscisses montre le temps après l’administration de la naloxone en minutes de 0 à 20 ; l’axe vertical des ordonnées montre la gravité du sevrage exprimée en tant que score global de sevrage sur une échelle de 0 à 30. Pour les souris témoins, le score global de sevrage était d’environ 6 à 0 minute, d’environ 19 à 5 minutes, d’environ 22 à 10 minutes, d’environ 16 à 15 minutes et d’environ 16 à 20 minutes. Pour les souris sans MORs dans l’habenula, le score de retrait global était d’environ 7 à 0 minute, d’environ 13 à 5 minutes, d’environ 15 à 10 minutes, et d’environ 13 à 15 et 20 minutes.

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Description textuelle de la figure 3

La figure montre un modèle proposé de la façon dont les MORs dans l’habenula médial régulent les effets aversifs et induisant le retrait de la naloxone. Les grands ovales orange représentent l’habenula médian. Les formes grises avec une découpe circulaire représentent les MORs, les cercles bleus représentent les opioïdes, et les cercles verts représentent la naloxone. Les flèches bleues pointant vers le bas illustrent les effets des événements dans l’habenula médian sur les symptômes d’aversion et de sevrage, la largeur de la flèche reflétant la gravité des symptômes d’aversion/sevrage. Le panneau de gauche illustre la situation normale, les opioïdes se liant aux MOR et les activant. Cela inhibe l’activité neuronale dans l’habenula médian, ce qui réduit l’aversion. Le panneau du milieu illustre l’effet de la naloxone. La naloxone se lie aux MOR, déplaçant les opioïdes. Elle inactive le MOR et maintient l’activité neuronale dans l’habenula médian, ce qui entraîne une forte aversion et des symptômes de sevrage. Le panneau de droite illustre les effets lorsque les cellules sont dépourvues des MOR. La naloxone et les opioïdes ne peuvent pas se lier, et la naloxone ne peut pas induire ses effets aversifs. Il en résulte une aversion moindre et moins de symptômes de sevrage.

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