Les prostaglandines pourraient être bénéfiques aux patients atteints de glaucome en tant que médicament de première intention
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Actuellement, la thérapie initiale du glaucome à angle ouvert est basée sur la réduction de la pression intraoculaire (PIO) avec des médicaments pour obtenir une pression cible ou objectif. Un médicament est initié et son efficacité ainsi que son profil d’effets secondaires sont évalués au cours des premières semaines ou des premiers mois de traitement. S’il réussit à abaisser la PIO et s’il est exempt d’effets secondaires majeurs, le médicament est poursuivi.
Pendant de nombreuses années, les bêta-bloquants topiques ont constitué la classe initiale de médicaments utilisés pour traiter le glaucome primaire à angle ouvert (GPAO). Lorsqu’on évaluait un médicament en tenant compte de différents paramètres, les bêta-bloquants topiques se classaient en tête ou presque par rapport aux alternatives, même si leur profil d’effets secondaires systémiques laissait à désirer. De nouveaux médicaments sont devenus disponibles depuis que les bêta-bloquants ont été introduits les inhibiteurs topiques de l’anhydrase carbonique, les agonistes alpha, mais les bêta-bloquants sont restés en tête ou près de la tête de la plupart des listes de cliniciens de médicaments de première ligne pour le glaucome.
Le paysage thérapeutique a changé récemment car plusieurs médicaments à base de prostaglandine ou de type prostaglandine sont devenus disponibles et offrent des avantages par rapport aux bêta-bloquants et aux autres médicaments contre le glaucome, tant en ce qui concerne leur efficacité que leur profil d’effets secondaires.
Récepteurs prostanoïdes
Les prostaglandines sont des acides gras naturels qui activent les récepteurs prostanoïdes. Lorsqu’ils sont activés, ces récepteurs améliorent l’écoulement uvéoscléral en remodelant la matrice extracellulaire dans et autour du muscle ciliaire. Cela permet à l’eau de sortir par le tissu uvéal et la sclérotique.
Le latanoprost, la première prostaglandine disponible, est classé comme un eicosanoïde et stimule les récepteurs PGF2. Il existe désormais trois autres prostaglandines ou médicaments de type prostaglandine : l’unoprostone isopropyl, le travoprost et le bimatoprost.
L’unoprostone isopropyl est catégorisé comme un docosanoïde, car il part de l’acide docosahexaénoïque. Son analogue semble être un agoniste partiel du récepteur FP. Le travoprost est similaire au latanoprost en tant qu’agoniste complet du récepteur FP, tandis que le bimatoprost est décrit comme un prostamide dont le récepteur exact stimulé est inconnu, bien qu’il ne semble pas stimuler le récepteur FP.
Les prostamides : une nouvelle classe ?
Une question est de savoir si les prostamides sont une nouvelle classe de médicaments ou un sous-groupe de prostaglandines. Actuellement, de nombreuses personnes les considèrent comme un type de prostaglandine car leur efficacité, leur mécanisme et leur profil d’effets secondaires sont similaires à ceux des prostaglandines. Si les prostamides constituent une nouvelle classe de médicaments, alors le bimatoprost devrait s’ajouter aux autres prostaglandines, ce qui permettrait une flexibilité encore plus grande dans notre gestion du glaucome à angle ouvert. Pourtant, il existe peu d’informations à l’heure actuelle, hormis les données des compagnies pharmaceutiques, pour valider si le bimatoprost fait partie d’une nouvelle catégorie de médicaments.
Le latanoprost, en tant que médicament original de la classe des prostaglandines, est devenu disponible en 1996 et s’est rapidement hissé au premier rang des traitements du glaucome. En cours de route, il a changé notre perception de ce que peut faire un médicament contre le glaucome. Le PGF2a est le récepteur de prostaglandine stimulé par le latanoprost, le travoprost et, dans une moindre mesure, l’unoprostone isopropyl, qui entraîne une augmentation de l’écoulement uvéoscléral. En revanche, le bimatoprost ne semble pas activer le récepteur de la PGF2a, bien qu’il augmente le débit uvéoscléral et celui du réseau trabéculaire. Il reste à déterminer si chaque mode d’écoulement est affecté de manière égale ou si l’un est plus important que l’autre.
L’Unoprostone isopropyl, comme le bimatoprost, augmente également l’écoulement trabéculaire et uvéoscléral. Il ne serait pas surprenant que, dans un avenir proche, on découvre que le latanoprost et le travoprost augmentent également le débit du trabéculum, au moins dans une certaine mesure. Enfin, le latanoprost et le travoprost sont des pro-médicaments, car ils sont convertis en composants biologiquement actifs après avoir pénétré dans la cornée. Tous deux sont efficaces à des concentrations beaucoup plus faibles que les autres médicaments à base de prostaglandine et de type prostaglandine (la concentration d’unoprostone isopropyl est de 0,15 %, de bimatoprost 0,03 %, de latanoprost 0,005 % et de travoprost 0,004 %).
Déterminer si le bimatoprost et l’unoprostone isopropyl ont un profil d’effets secondaires différent, localement ou systémiquement, parce qu’ils ne sont pas des pro-drogues ou en raison de leur concentration plus élevée, nécessitera des études indépendantes ainsi qu’une observation attentive pour reconnaître et comprendre.
Évaluation des nouveaux agents
Quels sont les critères à utiliser pour évaluer les nouveaux médicaments ? Les critères évidents sont l’efficacité, la sécurité, la facilité d’utilisation et le coût. Toutes les prostaglandines, à l’exception de l’unoprostone isopropyl, semblent réduire régulièrement la PIO de 30 % ou plus avec un faible taux de non-répondants. Il existe peu d’informations sur l’efficacité du travoprost et du bimatoprost, étant les plus récents des agents prostaglandines, en dehors des données soumises à la Food and Drug Administration par les différentes sociétés.
Les données de la FDA sont impressionnantes, les deux médicaments montrant une réduction de la PIO de 30 à 38%. Une caractéristique unique du travoprost est son efficacité accrue chez les Afro-Américains, ce qui est à la fois inhabituel et bienvenu. Chez les Caucasiens, les données entre les deux nouveaux médicaments semblent similaires, mais il faudra des études indépendantes pour le valider.
L’analyse des sous-groupes fait partie du processus d’approbation de la FDA pour les nouveaux médicaments depuis 13 ans, mais peu de médicaments, quel que soit leur type, ont montré des différences de race ou de sexe. Pour le travoprost, cette différence correspond à une réduction supplémentaire de la PIO d’environ 1 mm Hg. D’après les données de la FDA, le bimatoprost et le travoprost semblent offrir une efficacité légèrement supérieure à celle du latanoprost, mais des études indépendantes sont nécessaires pour les valider.
Profil des effets secondaires
Le profil des effets secondaires de toutes les prostaglandines est excellent, l’hyperémie étant le problème le plus fréquent. Des incidents d’uvéite antérieure, de croissance des cils, d’œdème maculaire cystoïde ou de changement de couleur de l’iris sont occasionnellement observés. Bien que l’hyperémie puisse être importante au début, surtout avec les prostaglandines les plus récentes, elle tend à s’atténuer au cours des premières semaines d’utilisation. Si l’on explique aux patients que l’hyperémie peut se produire, ils pourront mieux gérer et accepter ce problème souvent transitoire. L’hyperémie qui ne diminue pas au cours des premières semaines de traitement ou qui s’accompagne de symptômes peut être due à une autre cause, telle qu’une uvéite antérieure, et doit être évaluée plus avant. Les deux prostaglandines les plus récentes semblent avoir une plus grande incidence d’hyperémie que le latanoprost, bien que chez la plupart des individus, cela ne conduise pas à l’arrêt du médicament.
La croissance des cils est un autre effet secondaire courant qui est plus une préoccupation cosmétique qu’un problème important. Il est mieux visualisé en regardant le patient de profil et est plus évidemment noté lors d’une tonométrie et que les cils gênent.
Les seules données actuellement disponibles comparant l’incidence des effets secondaires proviennent du matériel soumis dans le cadre du processus d’approbation de la FDA et sont imprimées sur les notices des différents médicaments. L’incidence de la sécheresse oculaire était de 1% à 4% pour le travoprost et le latanoprost et de 10% pour le bimatoprost, tandis que l’incidence du prurit était de 5% à 10% pour le travoprost, de 5% à 15% pour le latanoprost et de 15% pour le bimatoprost. Déterminer s’il existe des différences significatives nécessitera notre utilisation pendant un certain temps ainsi que des études indépendantes.
Facilité d’utilisation
En ce qui concerne la facilité d’utilisation, le latanoprost, le bimatoprost et le travoprost ont une posologie uniquotidienne ; l’unoprostone isopropyl nécessite un schéma biquotidien. S’il est recommandé d’utiliser le latanoprost, le bimatoprost et le travoprost avant le coucher, c’est en partie pour que l’hyperémie, lorsqu’elle est maximale, se produise pendant le sommeil.
Les données de différentes études sur le latanoprost fournissent des informations contrastées concernant le moment de la journée où la posologie entraîne la meilleure réduction de la PIO. Et entre les études, les différences sont faibles. Pour le bimatoprost et le travoprost, il n’y avait pas de différence dans la réduction de la PIO si le médicament était instillé le matin ou au coucher, bien que la notice recommande l’utilisation au coucher. Chez les personnes qui oublient souvent de prendre leur dose le soir, il peut être plus facile d’utiliser le médicament au réveil. Toujours à la différence du latanoprost, aucun des nouveaux médicaments ne nécessite de réfrigération avant ouverture, ce qui sera utile pour certaines personnes.
Indications des prostaglandines
Les indications des prostaglandines vues sur la notice sont les suivantes : réduction de l’élévation de la PIO chez les patients atteints de glaucome à angle ouvert ou d’hypertension oculaire qui ne tolèrent pas d’autres médicaments abaissant la pression intraoculaire ou qui ne répondent pas suffisamment (n’ont pas réussi à atteindre la PIO cible déterminée après plusieurs mesures dans le temps) à un autre médicament abaissant la pression intraoculaire.
D’après cet ensemble d’indications, il semble que la place des prostaglandines dans le régime thérapeutique soit fixe et soit reléguée au second plan. En réalité, les indications d’un médicament particulier peuvent être modifiées si le médecin estime que c’est dans l’intérêt du patient. Cela s’est produit assez souvent dans l’utilisation des prostaglandines, car de nombreux médecins reconnaissent leurs avantages et les ont recommandées comme médicament initial. Des données récentes suggèrent qu’environ 35 % de toutes les prescriptions de latanoprost sont des prescriptions initiales pour le traitement du glaucome. En ce qui concerne le coût, il ne semble pas y avoir de différenciation majeure entre les prostaglandines, car toutes ont un prix similaire.
Avantages supplémentaires
Enfin, certains rapports indiquent que plusieurs des nouveaux médicaments pourraient avoir des avantages thérapeutiques supplémentaires au-delà de la réduction de la PIO. Des données animales ont montré que l’unoprostone isopropyl inhibe l’endothéline-1, avec l’effet attendu d’une moindre constriction des vaisseaux sanguins et d’une plus grande circulation sanguine à l’arrière de l’œil. En outre, les travaux réalisés avec l’unoprostone ainsi qu’avec d’autres médicaments topiques (bétaxolol, travoprost) ont montré que, sous sa forme topique, des quantités importantes atteignent le fond de l’œil, y compris la tête du nerf optique.
De plus, il a été démontré que l’unoprostone, grâce à son principe actif, a des propriétés neuroprotectrices chez le rat. De même, on a constaté que le travoprost améliore le flux sanguin vers la tête du nerf optique chez le lapin.
Défis des études
Pourtant, les travaux sur les modèles animaux ne sont pas facilement transposables à l’homme. Et même les travaux sur les humains ne se traduisent pas toujours par des changements dans la façon dont nous gérons le glaucome. Les mesures de l’impact clinique du flux sanguin et de la neuroprotection sont extrêmement difficiles à documenter. Les études à long terme utilisant soit la périmétrie soit l’imagerie du nerf optique et comparant un groupe à un contrôle sont difficiles, fastidieuses et coûteuses.
Il y a dix ans, les travaux réalisés par Drance, Brach et Flammer ont montré que le bétaxolol utilisé sur une période de 2 à 3 ans semblait avoir un effet positif sur la préservation du champ visuel par rapport au timolol. Pourtant, pour une foule de raisons, ces travaux n’ont jamais entraîné de changement dans notre façon de pratiquer, et la réduction de la PIO est restée le Saint Graal. Aujourd’hui, avec des médicaments qui abaissent la PIO mieux que tout ce qui avait été vu auparavant, les facteurs secondaires tels que le flux sanguin peuvent être relégués à la périphérie en raison de la difficulté à valider toute affirmation selon laquelle un médicament spécifique a un impact sur ces facteurs. Seuls le temps et des études supplémentaires nous diront dans quelle mesure les nouveaux médicaments sont significatifs dans ces autres domaines.
Besoin de plus de prostaglandines ?
Avons-nous besoin de plus d’un agent prostaglandine ? Le latanoprost est avec nous depuis plusieurs années. Bien qu’il soit efficace la plupart du temps, la plupart des cliniciens rencontrent périodiquement des patients qui ne répondent pas au traitement, dont l’efficacité diminue avec le temps ou qui développent une allergie ou des effets secondaires, de sorte que le latanoprost doit être arrêté. Avec les bêta-bloquants topiques, la sagesse conventionnelle était que si une personne développait une tolérance ou une allergie à un médicament de cette classe, il était préférable de passer à une autre catégorie de médicaments. Est-ce que cela est vrai avec les prostaglandines ?
Bien qu’aucune étude ne soit disponible à l’heure actuelle, des données anecdotiques indiquent que les patients qui ne répondaient pas ou qui ont développé une tolérance au latanoprost peuvent présenter une réponse positive avec le travoprost ou le bimatoprost. Les personnes ayant présenté des effets secondaires tels que l’uvéite ou l’œdème maculaire cystoïde présenteraient dans la plupart des cas des réponses similaires à l’un ou l’autre des nouveaux médicaments, et la prudence est de mise si l’on commence à utiliser ces médicaments. Si le bimatoprost, en tant que prostamide, appartient à une classe de médicaments différente de celle des prostaglandines, il devrait présenter une synergie avec le travoprost ou le latanoprost. Des études sont nécessaires pour répondre à ces questions.
Les prostaglandines en tant que classe de médicaments constituent une amélioration par rapport aux bêta-bloquants, aux agonistes alpha, aux inhibiteurs topiques de l’anhydrase carbonique ou à d’autres médicaments en ce qui concerne leur capacité à abaisser la PIO tout en considérant les effets secondaires, les complications et la facilité d’utilisation. Ils sont sûrs et efficaces. Au départ, la prudence était de mise en raison de la crainte de complications inconnues. Nous avons maintenant plusieurs années d’expérience avec cette classe de médicaments et nous les comprenons mieux. En raison de leurs avantages, la plupart des patients bénéficieraient de leur utilisation comme médicament principal dans le traitement du glaucome, bien que, comme pour tout médicament, la prudence soit de mise.
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