Document d’information

Juin 2016

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SOMMAIRE

Les changements dans la structure du cerveau sont causés à la fois par le processus pathologique de la schizophrénie et du trouble bipolaire et par les médicaments antipsychotiques utilisés pour traiter ces maladies. Des antipsychotiques différents peuvent avoir des effets différents.

Les modifications de la structure du cerveau causées par les antipsychotiques utilisés pour traiter la schizophrénie et le trouble bipolaire sont de même nature que les modifications de la structure du cerveau causées par les médicaments utilisés pour traiter la maladie de Parkinson, l’épilepsie et d’autres maladies du cerveau, et c’est une erreur de les caractériser comme une indication que ces médicaments sont dangereux. De nombreux médicaments largement considérés comme bénéfiques sont efficaces précisément en raison de leur impact structurel sur la partie du corps qu’ils traitent.

Il est également important d’étudier les modifications cérébrales provoquées par les antipsychotiques car elles peuvent éclairer le mode d’action de ces médicaments et/ou prédire le risque d’effets secondaires. Les mérites de l’utilisation des antipsychotiques doivent en outre être considérés dans le contexte des impacts considérables de leur non-utilisation, qui comprennent une mortalité précoce et un risque accru d’arrestation, d’incarcération, d’itinérance, de victimisation et de violence, y compris le suicide.

CONTEXTE

Les constatations selon lesquelles les antipsychotiques produisent des modifications structurelles du cerveau ne devraient pas nous surprendre. On sait que la schizophrénie et le trouble bipolaire produisent des modifications structurelles du cerveau dans le cadre du processus pathologique ; il est raisonnable de s’attendre à ce que les médicaments qui traitent efficacement ces maladies fassent de même.

Certains opposants aux médicaments antipsychotiques comprennent mal ces recherches, arguant que les modifications cérébrales prouvent que les médicaments antipsychotiques sont dangereux et ne devraient pas être utilisés. Au contraire, les modifications structurelles du cerveau résultent des médicaments destinés à traiter de nombreux troubles cérébraux et sont associées à leur efficacité. Il a été démontré que la lévodopa, un pilier du traitement de la maladie de Parkinson pour contrôler les tremblements, produit des changements dans les mitochondries cellulaires et une dégénérescence neuronale. Il a été démontré que le phénobarbital, largement utilisé depuis de nombreuses années pour réduire les crises dans certaines formes d’épilepsie, produit des « effets durables sur la structure fine des cellules » du cervelet. Et il a été démontré que la diphénylhydantoïne, également utilisée couramment pour réduire les crises d’épilepsie, produit des « changements dystrophiques marqués dans les axones des cellules de Purkinje » et interfère avec la formation des processus neuronaux. Les médicaments utilisés pour traiter les maladies d’autres parties du corps peuvent également provoquer des changements structurels dans ces parties. Certains médicaments utilisés pour traiter les maladies cardiaques, par exemple, modifient la structure du cœur.

CHANGEMENTS STRUCTURELS DU CERVEAU

De nombreuses recherches sont en cours sur les effets des antipsychotiques sur la structure du cerveau, principalement les médicaments de première génération comme l’halopéridol. La majorité des travaux réalisés à ce jour l’ont été chez le rat et doivent être reproduits chez l’homme, car il existe des variations substantielles entre les espèces en ce qui concerne la structure et le fonctionnement du cerveau.

Les modifications structurelles suivantes du cerveau semblent être causées par les antipsychotiques.

• Diminution du volume cérébral avec augmentation associée du volume des ventricules.
  Ces changements semblent être causés à la fois par le processus de la maladie et par les médicaments antipsychotiques, ce qui rend difficile de différencier leurs impacts. De plus, les études sur l’effet des antipsychotiques ont été incohérentes, la majorité des études montrant un effet et une minorité n’en montrant aucun. L’étude la plus approfondie à ce jour, menée par Ho et ses collègues, a effectué des examens répétés du cerveau par imagerie par résonance magnétique (IRM) chez 211 personnes atteintes de schizophrénie pendant une durée moyenne de sept ans. Les personnes qui prenaient le plus d’antipsychotiques présentaient des diminutions plus importantes du volume de matière grise de leur cerveau.
• Augmentation de la taille du striatum.
  Une augmentation de la taille du striatum (composé du caudé et du putamen et d’une partie des ganglions de la base) a été constatée dans des études IRM humaines chez des individus prenant des antipsychotiques sélectionnés à l’exclusion de la clozapine. On pense que cette augmentation de taille est due à la fois à une augmentation du flux sanguin et à des modifications structurelles des neurones. On ne sait pas si cette augmentation du flux sanguin a un rapport avec l’efficacité du médicament ou ses effets secondaires.
• Densité accrue de cellules gliales dans le cortex préfrontal.
  La prolifération et l’hypertrophie gliales du cortex préfrontal seraient « une réponse courante aux antipsychotiques » et pourraient « jouer un rôle régulateur dans l’ajustement des niveaux de neurotransmetteurs ou des processus métaboliques. »
• Augmentation du nombre de synapses (connexions entre les neurones) et modification des proportions et des propriétés des synapses.
  L’augmentation du nombre inclut des changements dans la distribution et les sous-types de synapses. Les changements ont été constatés principalement dans le noyau caudé du striatum ; il existe des preuves qu’ils peuvent également se produire dans la couche six du cortex préfrontal, mais pas ailleurs. Ces changements peuvent être secondaires aux effets du médicament antipsychotique sur les neurotransmetteurs dopamine ou glutamate, mais on ne sait pas encore ce qu’ils indiquent. Il reste à déterminer s’ils sont liés à l’efficacité du médicament ou s’ils sont un marqueur des effets secondaires. Dans ce dernier cas, la mise au point d’un outil permettant d’identifier ces changements chez des personnes vivantes pourrait fournir un marqueur précoce de la dyskinésie tardive et indiquer ainsi quelles personnes ne devraient pas prendre ces médicaments. La plupart de ces études ont été réalisées sur des rats ; on ne sait pas encore dans quelle mesure les résultats sont applicables à l’homme.
• Diminution de la matière grise du lobe pariétal associée à une diminution des cellules gliales mais pas des neurones.
  Ces recherches ont été menées sur des singes en leur administrant des médicaments antipsychotiques et en évaluant ensuite l’effet sur le cerveau.
• Beaucoup de ces études ont évalué les effets de l’halopéridol (Haldol), un antipsychotique de première génération.
  Moins d’études ont été réalisées sur les antipsychotiques de deuxième génération que sur les médicaments de première génération. Celles qui ont été menées suggèrent que les effets sur la structure du cerveau pourraient être quelque peu différents. Par exemple, une étude des Pays-Bas (van Haren et al.) a rapporté que les antipsychotiques de première et de deuxième génération produisaient des effets très différents sur la structure du cerveau.
• Modifications de la matière blanche.
  Plusieurs études ont signalé des changements subtils dans la matière blanche en association avec l’utilisation de médicaments antipsychotiques.

CONCLUSION

La signification des changements cérébraux liés aux médicaments n’est pas encore connue. Les personnes atteintes de schizophrénie qui présentent des symptômes plus graves prennent généralement des doses plus élevées de médicaments antipsychotiques et présentent également davantage de modifications structurelles cérébrales. Il reste à déterminer si les changements cérébraux sont dus à la gravité des symptômes ou à la dose plus élevée d’antipsychotiques et si – dans ce dernier cas – les changements cérébraux sont finalement utiles ou nuisibles.

David Lewis, MD, un éminent chercheur sur la schizophrénie, a résumé la situation en commentant l’étude de Ho et de ses collègues :

Les réductions du volume cérébral associées aux médicaments antipsychotiques altèrent-elles la fonction ou sont-elles liées aux avantages thérapeutiques de ces médicaments…. . . ? (Les) conclusions de Ho et de ses collègues ne doivent pas être interprétées comme une indication de l’arrêt de l’utilisation des médicaments antipsychotiques comme traitement de la schizophrénie. Mais elles soulignent la nécessité de surveiller étroitement les avantages et les effets indésirables de ces médicaments chez chaque patient, de prescrire la quantité minimale nécessaire pour atteindre l’objectif thérapeutique, d’envisager l’ajout d’approches non pharmacologiques susceptibles d’améliorer les résultats, et de poursuivre la recherche de nouveaux médicaments antipsychotiques dotés de mécanismes d’action différents et de rapports avantages/inconvénients plus favorables.