Ludovico Sforza, Duc de Venise, est un souverain puissant et redoutable, dont « toute la vie a été / Mais un pèlerinage continu à travers les dangers, / Les droits et les horreurs…. ». Il n’a qu’une seule passion qui le domine : l’obsession irrésistible et uxorique qu’il éprouve pour sa femme Marcelia. Il la traite avec un peu moins que de l’idolâtrie, et elle est affectée par ses louanges extravagantes. Comme le fait remarquer un courtisan milanais,

…quand la beauté est estampillée sur de grandes femmes, grandes par la naissance et la fortune, Et soufflée par des flatteurs plus grands qu’elle, ‘C’est rarement non accompagné d’orgueil ; Et elle n’est pas libre de cette façon.

La mère du duc, Isabella, et sa sœur, Mariana, en veulent particulièrement à la domination de Marcelia à la cour ; mais elles ont peu de recours pour remédier à leur malheur.

Sforza reçoit des nouvelles fâcheuses : les troupes françaises de François Ier ont été vaincues à la bataille de Pavie par les armées espagnoles de Charles Quint. Comme Sforza est un allié des Français, sa position est désormais critique. Son ami le marquis de Pescara vient le conseiller ; Pescara recommande que Sforza aille directement voir l’empereur et fasse sa soumission, plutôt que d’attendre que les troupes espagnoles se présentent à sa frontière. Sforza suit le conseil de son ami. Cependant, juste avant de s’enfuir, il donne une instruction spéciale à son favori et beau-frère Francisco : si lui, Sforza, ne revient pas vivant du camp de l’Empereur, Francisco doit tuer Marcelia. Sforza ne supporte pas l’idée qu’elle puisse épouser un autre homme.

Sforza va affronter l’Empereur ; il se comporte avec dignité et sincérité, expliquant qu’il a maintenu son allégeance au roi de France par loyauté pour le soutien passé de François. Dans l’honneur, il ne pouvait faire autrement. Charles admire la franchise de Sforza et le confirme comme Duc de Milan. Même les mercenaires de Charles sont impressionnés par le Duc… et par le paiement qu’il leur fait. Sforza retourne rapidement à Milan et à Marcelia.

En son absence, cependant, Francisco a fait des avances sexuelles à Marcelia ; quand elle le repousse, il lui montre l’ordre écrit de Sforza pour sa mort. Marcelia est profondément offensée par cela. Francisco présente des excuses abjectes à Marcelia ; lorsque Sforza revient, Marcelia ne l’informe pas de la conduite du favori – mais elle se montre particulièrement froide avec Sforza, à son grand désarroi. Les malicieuses Mariana et Isabella profitent de cette situation pour semer la discorde, en faisant courir le bruit que Marcelia est infidèle à François. Sforza rejette cette idée, mais Francisco, animé par son propre désir de vengeance, annonce au duc que Marcelia lui a fait des avances. Enragé, Sforza poignarde Marcelia. Dans son dernier souffle, Marcelia dit la vérité à son mari. Francisco s’enfuit de la cour, confirmant ainsi sa culpabilité. Sforza est dans une « frénésie » de chagrin pour ce qu’il a fait. Pour empêcher le duc de se faire du mal ou d’en faire à d’autres, les médecins de la cour doivent convaincre Sforza que sa femme n’est pas encore morte.

Francisco est montré avec sa sœur Eugenia ; leur conversation révèle que Sforza a séduit Eugenia trois ans plus tôt, mais l’a ensuite abandonnée lorsqu’il a rencontré Marcelia. Depuis lors, Francisco a planifié sa vengeance pour cet affront. Le dernier acte de son plan est de se déguiser en médecin itinérant – « un Juif de naissance et un médecin » – qui peut guérir la distraction mentale du duc. Sous ce déguisement, Francisco accepte de maintenir la fiction que Marcelia est toujours en vie ; il peint son cadavre avec des cosmétiques, si astucieusement qu’elle semble revivre. Voyant le corps maquillé, Sforza embrasse sa défunte épouse – et est empoisonné par les cosmétiques toxiques. Francisco dédaigne les tortures qui l’attendent et exulte à la mort de Sforza.