Le syndrome de Sjögren est une maladie auto-immune inflammatoire chronique d’origine inconnue, s’attaquant notamment aux glandes lacrymales et salivaires. Les symptômes de siccité sont les caractéristiques de la maladie qui peut également se présenter avec diverses manifestations organiques. En raison de la grande variété de signes et de symptômes, les patients atteints du syndrome de Sjögren peuvent consulter, lors de la première consultation, un éventail varié de professionnels de la santé, notamment des médecins de famille, des ophtalmologues, des spécialistes ORL et des dentistes. Il est donc crucial que les médecins de diverses spécialités soient informés des aspects actuels des manifestations cliniques de la maladie, des critères de classification révisés et des options thérapeutiques actuelles.

Le syndrome de Sjögren primaire (pSS) se distingue du syndrome de Sjögren secondaire (sSS) qui survient dans le cadre d’autres maladies auto-immunes. Le sSS coexiste surtout avec le lupus érythémateux systémique (15-36%), la polyarthrite rhumatoïde (20-32%) ainsi que la sclérose systémique limitée et progressive (11-24%), moins fréquemment avec la sclérose en plaques et les hépatites et thyréoïdites auto-immunes (1). Ici, le terme « secondaire » ne décrit pas une séquence chronologique de manifestation de la maladie : L’affection sous-jacente peut se présenter initialement avec des symptômes de siccité et ne se révéler que plus tard au cours de la maladie. L’établissement du diagnostic est souvent difficile chez les patients dont les entités pathologiques se chevauchent. Compte tenu des évolutions distinctes de la maladie (y compris le pronostic), il est important de différencier la forme primaire et la forme secondaire du syndrome de Sjögren.

Epidémiologie

L’hétérogénéité des données disponibles sur la prévalence et l’incidence du syndrome de Sjögren s’explique par des différences dans la conception des études et les critères de classification. La prévalence mondiale calculée pour le SSP, plus rare, est de 61 pour 100 000 habitants, la prévalence la plus élevée étant observée en Europe (2). Les femmes développent le syndrome de Sjögren beaucoup plus fréquemment que les hommes ; la différence entre les sexes varie de 9:1 à 19:1. L’âge moyen au moment du premier diagnostic du SSP est de 56 ans, avec un autre pic entre 20 et 40 ans. Cependant, les premiers symptômes peuvent apparaître des années avant le diagnostic. Jusqu’à présent, on manque de données épidémiologiques fiables pour l’Allemagne. La prévalence globale du syndrome de Sjögren, y compris la forme secondaire plus fréquente de la maladie, est supposée être d’au moins 0,4 % (3).

Manifestation clinique

Selon la plus grande cohorte publiée à ce jour, les symptômes sicca sont la manifestation la plus fréquente du syndrome de Sjögren, avec jusqu’à 98 % des cas (4). Les patients atteints de kératoconjonctivite sicca (KCS) se plaignent d’une sensation de corps étranger, de brûlures ou de douleurs oculaires et d’une sensibilité accrue à la lumière. La xérostomie marquée, signe de la stomatite sicca, se manifeste cliniquement par des difficultés à parler pendant des périodes prolongées et à mâcher ou insaliver des aliments secs. Par rapport à la population générale, la prévalence des caries dentaires et de la perte précoce des dents est environ deux fois plus élevée chez les patients atteints du syndrome de Sjögren et leur qualité de vie liée à la santé bucco-dentaire est considérablement réduite. Les infections buccales récurrentes à Candida albicans sont 10 fois plus fréquentes que dans la population générale (5). D’autre part, les symptômes de siccité sont fréquemment signalés avec l’avancée en âge et la polypharmacie : Environ 5 à 35 % de la population générale souffrent de sécheresse oculaire (6), et environ 20 % des patients dentaires ont la bouche sèche (7). Ainsi, un historique médical complet, y compris les médicaments, et un examen physique, suivi de tests fonctionnels spéciaux, sont cruciaux pour l’interprétation de ces plaintes. Le tableau 1 énumère les diagnostics différentiels pour les plaintes glandulaires. En outre, il convient de prêter attention à d’autres symptômes siccatifs, tels que la toux sèche dans la trachéobronchite siccative ou les symptômes siccatifs dans le nasopharynx ou l’appareil génital, se manifestant par une susceptibilité accrue aux infections ou par une dyspareunie.

Tableau 1

Jusqu’à 34% des patients atteints du syndrome de Sjögren rapportent un gonflement épisodique ou chronique, typiquement bilatéral, des glandes parotides (9). Dans ce cas, il est essentiel d’exclure un lymphome malin non hodgkinien (LNH) de la lignée des cellules B qui survient chez environ 5 % des patients atteints du syndrome de Sjögren (10) qui ont un risque significativement plus élevé de développer un LNH par rapport à la population générale (rapport de risque : 13,7). Les principaux facteurs prédictifs du développement d’un LNH sont les suivants : faible taux de complément (RR : 8,3), cryoglobulinémie (RR : 6,8), lymphadénopathie (RR : 3,7), découverte histologique de structures ectopiques ressemblant à des centres germinatifs, gonflement permanent de la glande parotide et vascularite cutanée (10, 11). Ces patients appartiennent à un groupe à haut risque et nécessitent une surveillance à intervalles plus rapprochés et, si nécessaire, des examens diagnostiques supplémentaires, tels qu’une radiographie du thorax et une échographie abdominale ; cependant, il n’existe pas de recommandations valables pour le dépistage du lymphome.

Les manifestations extraglandulaires les plus fréquentes sont l’arthralgie et une polyarthrite généralement non érosive qui surviennent chez environ 50 % des patients (9). L’atteinte pulmonaire au-delà du complexe sicca se manifeste typiquement par une pneumopathie interstitielle ou une bronchiolite folliculaire, normalement après de nombreuses années d’activité de la maladie (9-12%) (9, 12). Environ 10 % des patients présentent des lésions cutanées, la majorité sous la forme d’une vasculite avec atteinte des petits et moyens vaisseaux des membres inférieurs. En outre, d’autres manifestations cutanées moins fréquentes peuvent survenir, comme un érythème annulaire, une vascularite urticarienne ou un purpura hypergammaglobulinémique (9). L’atteinte rénale, qui se retrouve chez environ 5 % des patients, est généralement associée à des modifications tubulo-interstitielles qui s’accompagnent fréquemment d’une acidose tubulaire rénale distale (RTA de type 1) avec hypotonie musculaire hypokaliémique ; la glomérulonéphrite est rare chez les patients atteints de SSP (9, 13).

L’implication du système nerveux périphérique, surtout plus tard dans l’évolution de la maladie, se manifestant typiquement par une neuropathie sensorielle (10-25%), est également d’importance clinique (9, 14). Les manifestations du SNC sont plus rares et plus difficiles à identifier ; par exemple, le diagnostic différentiel des lésions multifocales du SNC à l’IRM comprend des lésions de sclérose en plaques qui sont difficiles à distinguer des lésions du SSP (15). Dans ce contexte, la coexistence du SSP et des troubles du spectre de la neuromyélite optique (TSNMO), qui se caractérisent par des auto-anticorps dirigés contre l’aquaporine-4, est importante (4). Si les patients présentent un résultat positif pour cet anticorps, cela revêt une grande importance thérapeutique différentielle.

En revanche, les plaintes non spécifiques telles que la fatigue et la douleur diffuse sont plus difficiles à évaluer. Cependant, la fatigue est le symptôme vécu comme le plus pénible par le patient, déterminant la fréquence des visites chez le médecin, la qualité de vie ainsi que l’aptitude au travail (16, e1). Il convient d’exclure d’autres affections du diagnostic différentiel de la fatigue, telles que l’hypothyroïdie, l’anémie et les troubles du sommeil, et de prendre en compte les difficultés à faire face à la maladie.

Les femmes séropositives pour les anticorps anti-Ro/SSA et anti-La/SSB désirant avoir des enfants nécessitent des conseils particuliers. La transmission placentaire de ces anticorps peut provoquer une inflammation avec une sclérose ultérieure du nœud auriculo-ventriculaire (AV), ce qui comporte le risque que le fœtus développe un bloc cardiaque congénital. Dans 80 % des cas, un bloc cardiaque complet et irréversible se produit et dans 20 % des cas, la mortalité fœtale est considérablement augmentée (17). Une surveillance échographique hebdomadaire du rythme cardiaque du fœtus entre la 16e et la 31e semaine de gestation est essentielle tant pour l’évaluation pronostique que pour la prise en charge.

Prégnostic

Dans l’ensemble, le pronostic du syndrome de Sjögren est favorable. L’espérance de vie des patients atteints du SSP est comparable à celle de la population générale (18). Cependant, la qualité de vie des patients est réduite par les diverses manifestations de la maladie. Les maladies cardiovasculaires, les infections, les tumeurs solides et les lymphomes sont les principales causes de décès. Chez les patients atteints de SSS, l’espérance de vie est déterminée par la maladie primaire.

Pathogénie

Comme pour la plupart des maladies auto-immunes, l’étiologie du syndrome de Sjögren n’est pas encore totalement comprise (e2-e5, 19). Les concepts actuels de sa pathogenèse sont résumés dans l’eFigure.

eFigure

Critères de classification et évaluation diagnostique

Depuis les années 1970, divers critères de classification ont été établis et évalués. Récemment, les critères américains existants depuis 2012 ont été pour la première fois intégrés dans la classification actuelle par les principales sociétés, ACR (American College of Rheumatology) et EULAR (European League Against Rheumatism). Chez les patients ayant présenté des symptômes de sicca pendant au moins 3 mois, elles se basent sur des tests fonctionnels supplémentaires (par exemple le test de Schirmer) ou des examens sérologiques (Anti-Ro/SSA) et histologiques (biopsie de la glande salivaire labiale). Parmi ces examens, les anticorps anti-Ro/SSA et une biopsie anormale des glandes salivaires labiales ont la spécificité la plus élevée ; ce sont donc les critères ayant les valeurs les plus élevées. Un score minimum de 4 permet la classification comme syndrome de Sjögren (encadré). La figure montre un algorithme de diagnostic du syndrome de Sjögren, basé sur les critères de classification révisés et les différentes manifestations de la maladie.

Encadré

Figure 1

Tests objectifs des symptômes de la sicca

Le test de Schirmer et le test de Saxon sont faciles à réaliser, mais leurs résultats ne sont pas bien corrélés aux plaintes des patients et doivent être évalués dans le contexte global. Ici, la coopération avec le service d’ophtalmologie est cruciale : L’application topique de colorants vitaux (vert lissamine ou fluorescéine) est utilisée pour visualiser et classer les lésions cornéennes et conjonctivales associées à la kératoconjonctivite sicca. La mesure directe de la salivation est l’étalon-or du diagnostic, mais elle prend beaucoup de temps dans la pratique clinique quotidienne. La sialographie parotidienne et la scintigraphie des glandes salivaires n’ont pas une spécificité suffisante. En tant que méthode non invasive, l’échographie des principales glandes salivaires fait partie intégrante de la pratique clinique quotidienne. Cependant, la méthode n’est pas encore suffisamment validée pour être incluse dans les critères de classification (21).

Les tests de laboratoire

La recherche d’anticorps antinucléaires (ANA) par immunofluorescence est très pertinente pour le diagnostic des troubles du tissu conjonctif. Jusqu’à 83 % des patients atteints de SSP ont un résultat positif au test ANA (22). Cependant, les titres faibles (23). Chez les patients dont le titre d’ANA est positif, un motif de fluorescence finement moucheté est fortement indicatif d’anticorps anti-Ro/SSA et/ou anti-La/SSB, ce qui est révélé chez environ 40 % à 75 % et 23 % à 52 % des patients atteints de SSP, respectivement (24). Avec la récente augmentation de la valeur diagnostique attribuée aux anticorps anti-Ro/SSA dans le système de classification actuel, on peut s’attendre à ce qu’un nombre significativement plus élevé de patients atteints du syndrome de Sjögren nouvellement classés présentent des taux d’anticorps élevés par rapport aux cohortes historiques. Des titres d’anticorps positifs sont en corrélation avec un début précoce de la maladie, une infiltration tissulaire plus intense et une prévalence plus élevée de manifestations extraglandulaires. Cependant, les patients atteints d’autres troubles du tissu conjonctif peuvent également présenter des anticorps anti-Ro/SSA. Dans ce cas, le contexte clinique est essentiel, notamment pour différencier les entités pathologiques qui se chevauchent. Il est intéressant de noter que des phénomènes sérologiques auto-immuns ont été détectés jusqu’à 20 ans avant l’apparition des premiers signes et symptômes de la maladie (25). D’autres anomalies sérologiques incluent la présence de facteurs rhumatoïdes (60-75%) ainsi qu’une hypergammaglobulinémie polyclonale comme signe d’une activité accrue des cellules B.

Le développement de biomarqueurs, fournissant des informations pronostiques et un moyen de suivre la progression de la maladie, a maintenant atteint la phase d’établissement. Une augmentation de la bêta2-microglobuline et des chaînes légères libres des immunoglobulines est associée à un risque accru de lymphome (26). Siglec-1 est récemment apparu comme un nouveau biomarqueur. Ce marqueur indirect de l’interféron est corrélé avec un niveau élevé d’activité de la maladie ainsi qu’avec des manifestations extraglandulaires (27).

Histopathologie

La constatation histopathologique d’infiltrats lymphocytaires focaux localisés en périductal dans le tissu glandulaire exocrine avec des unités acineuses par ailleurs intactes est pathognomonique du syndrome de Sjögren. Ces infiltrations sont principalement constituées de lymphocytes T CD4+, mais aussi de lymphocytes T CD8+, de lymphocytes B CD19+, de plasmocytes et de cellules dendritiques. Une expertise approfondie conforme aux recommandations internationales sur l’interprétation des résultats histopathologiques est nécessaire pour différencier le syndrome de Sjögren d’autres entités pathologiques (28). Un nombre minimum de 50 cellules monocytaires/4 mm² a été défini comme un score de foyer (FS) de 1. Un score de foyer ≥1 est en corrélation avec les caractéristiques phénotypiques du syndrome de Sjögren.

Management

Malgré des progrès continus dans notre compréhension des mécanismes impliqués dans la pathogenèse de la maladie, un traitement ciblé du syndrome de Sjögren n’est pas disponible actuellement. Le traitement est décidé de manière individuelle en fonction de l’activité de la maladie et de la présence et de l’étendue des manifestations extraglandulaires. Chez les patients atteints du SSS, l’indication du traitement est basée sur la maladie sous-jacente. En général, le traitement doit être assuré par une équipe interdisciplinaire, comprenant des médecins de famille, des rhumatologues, des ophtalmologues et des spécialistes de l’ETN, ainsi que des dentistes. Selon le ou les organes concernés et les symptômes présentés, la consultation d’autres spécialistes (gynécologues, pneumologues, neurologues, etc.) peut être nécessaire. Les traitements de fond sont réservés aux patients présentant une atteinte extraglandulaire. Pour mesurer l’activité de la maladie systémique, l’indice EULAR d’activité de la maladie du syndrome de Sjögren (ESSDAI) a été développé et validé (29, e7).

Gestion des symptômes de sicca

Chez la plupart des patients, l’objectif principal du traitement est d’améliorer la qualité de vie en traitant les symptômes de sicca et de fatigue. Dans le même temps, il s’agit d’une tâche très difficile pour les médecins car les options de traitement fondées sur des preuves sont rares et la plupart des approches thérapeutiques sont uniquement symptomatiques (tableau 2). L’éducation du patient joue un rôle important, en se concentrant sur le respect des règles comportementales quotidiennes (30) – ciblant les facteurs environnementaux (par exemple, l’humidification de l’air), la prévention (par exemple, le fluor pour la prévention des caries, l’arrêt du tabac), et l’évitement des facteurs qui augmentent la fatigue (par exemple, hygiène du sommeil) ainsi que la condition physique (entraînement d’endurance aérobie pour combattre la fatigue).

Tableau 2

Divers substituts de larmes sont disponibles pour traiter la kératoconjonctivite sicca. La composition des substituts de larmes varie en fonction de la physiologie complexe du film lacrymal préoculaire à trois couches (couche lipidique, couche aqueuse et couche de mucine). Étant donné que les mécanismes à médiation immunitaire jouent un rôle central dans la pathogenèse de l’œil sec, le traitement anti-inflammatoire à l’aide de collyres à la cyclosporine A a pris une importance considérable. Leur efficacité a été prouvée dans des essais contrôlés randomisés (ECR) et, sur la base des données de ces études, l’émulsion cationique de cyclosporine A à 0,1% a reçu l’autorisation de mise sur le marché de l’Agence européenne des médicaments (31). Parmi les mesures supplémentaires qui améliorent sensiblement la qualité de vie de ces patients, on peut citer l’utilisation de bouchons ponctuels et l’adaptation de lentilles de contact extra-larges (« lentilles sclérales ») ayant une fonction de stockage de l’eau (32). Ainsi, la coopération avec les ophtalmologistes est essentielle.

La xérostomie est traitée conjointement par les dentistes et les otolaryngologistes. La surface de la muqueuse buccale est comparativement grande et différentes structures de la cavité buccale doivent être humidifiées (langue, dents, gencive, muqueuse buccale). De plus, la composition de la salive varie selon la fonction et le moment de la journée. Il est impossible d’obtenir une compensation thérapeutique optimale des fonctions complexes de la salive. Deux revues systématiques sur les traitements topiques/non pharmacologiques arrivent à la conclusion que, si les symptômes peuvent être atténués, le flux de salive ne peut être augmenté (33, 34). Les soins dentaires des patients atteints de xérostomie sont particulièrement difficiles, car le manque de salive réduit la tolérance des restaurations dentaires amovibles. En revanche, chez les patients atteints du syndrome de Sjögren, de bons résultats sont obtenus avec le traitement par implants dentaires (35).

Traitement modificateur de la maladie

La décision d’intensifier le traitement dépend de l’activité de la maladie et du système organique concerné. Cependant, les quelques ECR évaluant l’utilisation de médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARD) classiques ou d’agents biologiques chez les patients atteints du syndrome de Sjögren n’ont pas fourni de preuves concluantes de leur efficacité (30, 36). Les décisions thérapeutiques sont souvent fondées sur l’expérience acquise avec des entités rhumatismales apparentées, comme le lupus érythémateux systémique. Analogue à d’autres troubles du tissu conjonctif, l’hydroxychloroquine, un agent au profil d’effets secondaires favorable, est le médicament de choix pour diverses manifestations systémiques légères à modérées, telles que l’arthralgie, l’arthrite, les lésions cutanées et la fatigue. L’exemple de l’hydroxychloroquine met en évidence les difficultés liées à la conception des études et à la sélection des patients susceptibles de bénéficier du traitement. Un essai contrôlé randomisé sur le SSP n’a trouvé aucune différence entre l’hydroxychloroquine et le placebo en ce qui concerne les symptômes de siccité, la douleur et la fatigue après 24 semaines (37). Cependant, cette étude présentait des limites importantes : L’activité de la maladie chez ces patients était faible, la période de suivi courte et le critère d’évaluation principal non validé. Pour augmenter la validité des futurs ECR étudiant cette maladie hétérogène, il est essentiel de recruter des groupes de patients représentatifs et de sélectionner des critères d’évaluation primaires robustes.

En ce qui concerne la fatigue, une étude pilote a démontré une efficacité modérée du rituximab (38). Malheureusement, cela n’a pas été confirmé par un grand ECR réalisé quelques années plus tard (39).

Les recommandations thérapeutiques en matière d’immunosuppression varient en fonction de l’atteinte des organes (tableau 3). Chez les patients présentant des manifestations organiques sévères, l’utilisation de méthylprednisolone à forte dose et de cyclophosphamide est d’une efficacité prouvée. Pour les vascularites sévères, en particulier avec une cryoglobulinémie concomitante, le rituximab ou la plasmaphérèse sont les options thérapeutiques recommandées. Chez les patients atteints de LNH, le traitement est choisi en fonction de la sous-entité et du stade, conformément aux directives actuelles sur le traitement des troubles hémato-oncologiques.

Tableau 3

Le traitement recommandé pour les femmes enceintes atteintes du syndrome de Sjögren et présentant un risque élevé de bloc cardiaque congénital est l’hydroxychloroquine afin de minimiser le risque ; cependant cette recommandation est uniquement basée sur des preuves issues d’études rétrospectives (40).

De nouvelles approches thérapeutiques, ciblant les mécanismes physiopathologiques, sont actuellement évaluées dans des ECR avec des instruments validés (ESSDAI) : modulation de l’hyperactivité des cellules B (ex, belimumab), l’antagonisation de la costimulation des cellules T (par exemple, abatacept), les cytokines effectrices (par exemple, interleukine-6-récepteur/tocilizumab ; interféron α/anifrolumab), ainsi que la prévention de la formation de structures ectopiques de type centre germinal (par exemple, blocage de la lymphotoxine-βR). Ces études sont confrontées au défi de démontrer l’efficacité pour les trois complexes de symptômes – sicca, fatigue et manifestations extraglandulaires.

Déclaration de conflit d’intérêts
Le Prof. Dörner a reçu des honoraires de consultation d’UCB, Novartis et Roche, ainsi qu’un soutien financier pour la réalisation d’études cliniques d’UCB et Novartis.

Le Prof. Pleyer a reçu des honoraires de consultation et de conférence de Santen, Théa et Allergan.

Le Prof. Burmester a reçu un soutien financier pour la réalisation d’études cliniques de Novartis, UCB et Roche.

Le Dr Stefanski, le Dr Tomiak et le Prof. Dietrich déclarent qu’il n’y a pas de conflit d’intérêts.

Manuscrit reçu le 13 décembre 2016 ; version révisée acceptée le 14 mars 2017

Traduit de l’allemand original par Ralf Thoene, MD.

Auteur correspondant
Dr. med. Ana-Luisa Stefanski
Charite Universitatsmedizin Berlin
Rheumatologie und klinische Immunologie
Charitéplatz 1
10117 Berlin, Allemagne
[email protected]

Matériel supplémentaire
Pour les références électroniques, veuillez vous référer à :
www.aerzteblatt-international.de/ref2017

eFigure:
www.aerzteblatt-international.de/17m0354

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