Les anticorps anti-récepteurs du facteur de croissance épidermique (EGFR) tels que le cetuximab ont été approuvés pour être utilisés comme traitement de première ligne ainsi que comme traitement de secours pour les cancers de la tête et du cou et les cancers colorectaux. Parmi les toxicités attendues les plus courantes figure une éruption cutanée décrite comme acnéiforme. La présence d’une éruption cutanée a été postulée pour prédire un résultat de traitement plus favorable pour les cancers de la tête et du cou1 mais pas pour le colorectum.2 En cas de réactions médicamenteuses plus graves, les patients peuvent nécessiter une interruption du traitement, dont il a été démontré qu’elle réduisait le contrôle locorégional et la survie, en particulier chez les patients atteints de cancer de la tête et du cou.3 Cela a incité les cliniciens à affecter un traitement rapide pour inverser l’éruption médicamenteuse. Étant donné la controverse autour de l’inversion rapide et efficace de cette réaction médicamenteuse, ce rapport vise à aborder l’état actuel de la gestion clinique en utilisant une vignette de patient réel.

Présentation du cas et résumé

Le patient était un homme blanc de 57 ans qui avait été diagnostiqué avec un carcinome épidermoïde cutané (SCC) de stade 4 T4N0M1 grade 3 des tissus mous postauriculaires droits, avec une érosion dans la mastoïde droite et une maladie métastatique prouvée par biopsie impliquant la fosse supraclaviculaire gauche controlatérale et les poumons bilatéraux. Sa maladie est devenue réfractaire à la chimiothérapie et il a été orienté vers un traitement local palliatif à la base du crâne. En raison de la taille de la tumeur (4 cm × 5 cm), on a envisagé une chimiothérapie sensibilisante, mais le cisplatine n’était pas approprié en raison d’une perte auditive chronique.4 On a recommandé au patient des doses sensibilisantes de cétuximab. Il a été démontré que cet anticorps anti-EGFR offrait des avantages similaires à ceux observés avec le cisplatine dans le traitement définitif des CSC de la tête et du cou.5

La dose de charge standard de cetuximab a été administrée à 400 mg/m2 par voie intraveineuse (IV). La semaine suivante, la dose sensibilisante de 250 mg/m2 IV était administrée en même temps que la radiothérapie quotidienne des volumes cibles. La dose hebdomadaire de cetuximab a été maintenue à 250 mg/m2. La prescription de radiothérapie était de 6 000 cGy en fractions quotidiennes de 200 cGy, englobant le volume tumoral brut tel qu’identifié sur une tomographie assistée par ordinateur avec des coupes de 3 mm. Nous avons utilisé une disposition de faisceau de radiothérapie en arc non coplanaire car elle répartit intrinsèquement la dose sur un plus grand volume de tissu normal tout en délivrant de manière conforme sa plus grande dose au volume tumoral brut. Ainsi, un volume de l’oropharynx et de la cavité orale du patient a été inclus dans la pénombre de la dose de radiothérapie. Après avoir reçu 3 doses hebdomadaires de cetuximab (1 dose de charge et 2 doses de sensibilisation hebdomadaires) et 2 000 cGy de radiothérapie, le patient a développé une éruption cutanée robuste de grade 2 délimitée au visage, avec quelques lésions éparses sur la partie supérieure antérieure du thorax. Il a été vu dans le service d’oncologie médicale et s’est vu prescrire de la doxycycline 100 mg par voie orale deux fois par jour et de la clindamycine 2% en pommade topique deux fois par jour.

Dans la clinique de radio-oncologie, son traitement médicamenteux a été manipulé. Sa réaction cutanée au cetuximab était de grade 2, se manifestant par un érythème modéré avec une desquamation humide non confluente. Comme on craignait que le patient ne développe une candidose orale, ce qui aurait retardé davantage son traitement, les antibiotiques oraux et topiques ont été interrompus, de même que la prednisone orale. On lui a prescrit de la crème de triamcinolone 0,1 % à appliquer sur le visage et quelques zones de la paroi thoracique deux fois par jour, ainsi qu’un rince-bouche oncologique pour traiter la mucosite précoce non confluente. Les images ci-jointes montrent l’étendue de la réaction cutanée au cetuximab du patient au départ, avant le début du traitement (Figure 1), 4 jours après l’intervention (Figure 2), et à nouveau 6 jours après l’intervention (Figure 3). Le patient a consenti à ce que ses photographies soient prises et a compris qu’elles seraient utilisées à des fins éducatives et de publication de recherche.

Comme on peut le voir sur les photographies, l’éruption cutanée du patient a commencé à sécher et à peler au quatrième jour après l’intervention, et il n’y a pas eu de nouvelles éruptions. Le prurit qui accompagnait l’éruption cutanée avait entièrement disparu. Au sixième jour, l’éruption avait complètement disparu. En raison de la réponse au stéroïde topique, le patient a continué le cetuximab sans modification de dose. Il lui a été recommandé de continuer à utiliser la crème de triamcinolone jusqu’à la fin du traitement de chimioradiothérapie.

Discussion

Une éruption cutanée induite par le cétuximab est fréquente. Dans une méta-analyse de 2011 quantifiant les grades 1 à 4 de sévérité, environ 75% des patients traités par un inhibiteur de l’EGFR ont présenté une éruption cutanée. La plupart des éruptions étaient inférieures au grade 3, et le médicament a été soit réduit en dose, soit temporairement retenu, mais il n’a généralement pas été arrêté.6 Il est intéressant de noter que dans une enquête non sélectionnée auprès d’oncologues médicaux qui prescrivaient du cetuximab, 76 % ont déclaré retenir le médicament en raison de la gravité de l’éruption, 60 % ont déclaré réduire la dose pour une éruption médicamenteuse, et 32 % ont déclaré changer de médicament en raison de la gravité de l’éruption7.

Dans l’essai initial d’enregistrement pharmaceutique, 76% à 88% des patients ayant reçu du cetuximab ont développé une éruption cutanée, dont 17% étaient au moins de grade 3. Les recommandations pharmaceutiques pour la gestion de l’éruption médicamenteuse comprennent un retard du médicament jusqu’à 2 semaines pour une éruption de grade 3 ou moins et de cesser l’utilisation du médicament s’il n’y a pas d’amélioration clinique après 2 semaines.8 Les biopsies de l’éruption confirment une réaction inflammatoire suppurative distincte d’une réaction infectieuse d’acné,9 ce qui entraîne une recommandation de traiter avec une stéroïdothérapie topique. Dans certaines circonstances, la réaction médicamenteuse peut s’infecter ou impliquer le paronychisme, souvent lié à Staphylococcus aureus.10 Malgré ce qui serait autrement un problème traité par une thérapie médicale anti-inflammatoire, l’aspect clinique de l’éruption cutanée marquée par des pustules, associé à l’état d’immunodépression relatif d’un patient cancéreux, a incité les oncologues médicaux à prescrire une antibiothérapie.

Pour répondre aux nombreux rapports uniques d’institutions sur la gestion de l’éruption cutanée EGFR, plusieurs lignes directrices ont été publiées. La première directive – après un rapport indiquant que le traitement concomitant par cetuximab et radiothérapie était supérieur à la radiothérapie seule dans le cancer de la tête et du cou localement avancé, qui a documenté une incidence de 23 % de toxicité cutanée de grade 3 au moins dans le groupe cétuximab1 – a tenté d’évaluer la gravité de l’éruption selon les critères de terminologie commune des événements indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI). Selon ces critères, les auteurs ont défini la toxicité de grade 2 comme un érythème modéré à vif avec une desquamation humide parcellaire, principalement confinée aux plis et aux creux de la peau. La toxicité de grade 3 a été décrite comme une desquamation humide autre que celle des plis cutanés avec des saignements induits par un traumatisme mineur, et la toxicité cutanée de grade 4 a été définie comme une nécrose cutanée ou une ulcération du derme de pleine épaisseur avec des saignements spontanés du site concerné. Les auteurs décrivent ensuite un algorithme de traitement en fonction du grade, qui consiste à laver délicatement la peau, à la garder sèche et à utiliser des agents anti-inflammatoires topiques, y compris des stéroïdes. Des antibiotiques doivent être utilisés en présence d’une infection présumée après avoir mis la zone en culture, et la toxicité de grade 4 doit être référée à un centre de soins des plaies.11

Dans une déclaration de consensus du National Comprehensive Cancer Network, les auteurs ont noté que la plupart des recommandations de gestion étaient anecdotiques. Ils ont déconseillé l’utilisation d’astringents et d’autres agents asséchants car ils exacerbent la douleur. Le choix ultime des stéroïdes topiques ou des antibiotiques reposait entièrement sur un jugement subjectif, étant donné l’absence de données prospectives.12

Un rapport de conférence de consensus espagnol plaidait contre toute prophylaxie contre une réaction cutanée, autre que le maintien de la peau propre et sèche13. Les auteurs du rapport ont recommandé de ne pas laver la peau affectée plus de deux fois par jour pour éviter un dessèchement excessif, et ils ont préconisé l’utilisation de crèmes hydratantes et le débridement des croûtes cutanées avec des hydrogels pour réduire la surinfection et les saignements.13 Les auteurs ont également noté que certaines directives ont suggéré que les stéroïdes topiques pourraient exacerber une éruption cutanée,14 mais ils ont conclu que les stéroïdes topiques sont bénéfiques tant qu’ils sont utilisés pendant moins de 2 semaines. Toute utilisation d’antibiotiques doit être fondée sur des preuves claires d’une infection.13

Dans la première modification de l’échelle de gradation des éruptions cutanées CTCAE du NCI, un panel international s’est penché sur le nombre croissant de rapports dans la littérature suggérant que l’échelle de toxicité précédente était peut-être inadéquate dans ses recommandations pour un traitement approprié. L’échelle initiale n’avait défini que la réaction cutanée et non la thérapie à administrer ; par conséquent, dans la mise à jour, les descriptions pour les grades 1 et 2 de toxicité sont restées inchangées, mais des antibiotiques oraux étaient recommandés pour les lésions de grade 3, et des antibiotiques parentéraux avec greffe de peau étaient nécessaires en cas de toxicité de grade 4.15

Un groupe d’experts asiatiques a suggéré de modifier l’échelle de dermatite de bioradiaison, en définissant une dermatite de grade 3 comme >50% de desquamation humide du champ impliqué avec formation de lésions confluentes en raison du traitement. Ils ont recommandé un traitement topique et oral, le soin des plaies et une éventuelle hospitalisation dans les cas graves. Le panel a suggéré des stéroïdes et des antibiotiques topiques et systémiques.16

Enfin, dans un rapport de consensus italien, les membres ont à nouveau modifié la gradation de la toxicité cutanée et ont été nettement plus agressifs en termes de recommandations de gestion. Ils ont défini la toxicité de grade 2 comme des pustules ou des papules couvrant 10 à 30 % de la surface corporelle, avec un potentiel prurit ou sensibilité. Ils ont également noté l’impact psychosocial des toxicités cutanées sur les patients et les limites de leurs activités de la vie quotidienne. Ils ont recommandé une crème à base de vitamine K1 (ménadione), des antibiotiques topiques, des stéroïdes topiques de puissance intermédiaire et une antibiothérapie orale pendant 4 semaines maximum en cas de toxicité de grade 2. Malgré ce traitement agressif, les auteurs ont admis que l’utilité des stéroïdes topiques et des antibiotiques était inconnue. Ils ont défini la toxicité de grade 3 comme des pustules ou des papules couvrant plus de 30 % de la surface corporelle, avec des signes de prurit et de sensibilité possibles. Les activités de la vie quotidienne et les soins personnels étaient affectés, et il y avait des preuves d’une surinfection. Le panel a suggéré l’utilisation d’antibiotiques en attendant les résultats de la culture, de prednisone par voie orale, d’antihistaminiques et d’analgésiques par voie orale. La thérapie topique n’était pas incluse.17 Il est intéressant de noter que seul le groupe italien a recommandé l’utilisation de la crème à la vitamine K1. Dans un essai prospectif de phase 2 randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, mené auprès de 30 patients, la ménadione n’a présenté aucun avantage clinique en termes de réduction de la sévérité des lésions cutanées dues au cétuximab18.

La figure 4 illustre notre approche institutionnelle du traitement de l’éruption cutanée due au cétuximab, basée sur une combinaison des approches espagnole et du NCI.

Le choix ultime du traitement pour gérer une éruption cutanée due au cétuximab doit être spécifique au patient et au traitement. Notre approche institutionnelle, comme celle de la série espagnole13, est d’éviter la chimioprophylaxie contre une éruption cutanée ; nous recommandons plutôt un lavage quotidien de la peau avec un savon doux suivi d’un rinçage complet et d’un séchage adéquat et non agressif. Il a été démontré que l’hydratation de la peau intacte réduit l’exfoliation, et nous avons intégré cette approche à notre régime.19

Dans notre patient, dont le volume tumoral de la radiothérapie de la tête et du cou comprenait une partie de la cavité buccale et de l’oropharynx, une antibiothérapie et une corticothérapie systémiques entraîneraient probablement d’autres complications avec le développement d’une candidose orale. Par conséquent, bien que la gravité de la réaction soit restée de grade 2, il a semblé approprié de la traiter avec des stéroïdes topiques de puissance intermédiaire et un nettoyage de la peau uniquement. Si la réaction s’était aggravée, des cultures auraient été réalisées pour guider notre décision sur l’antibiothérapie. La réponse de notre patient aux stéroïdes topiques était prévisible et efficace, et il a pu poursuivre son traitement anticancéreux.