Georgina arrive à la grande gare centrale en arborant un déguisement de perruque blonde et de lunettes. Jenny prend une photo de Dan et Serena dans le même lit, ce qui cause des problèmes à Serena et Nate. Blair essaie d’éviter Chuck et l’Empire State Building, mais se rend vite compte qu’il est impossible de rester à l’écart et qu’ils sont faits l’un pour l’autre. Mais, au moment où elle décide de partir, Dorota perd les eaux et est emmenée d’urgence à l’hôpital. À l’hôpital, Dorota dit à Blair de suivre son cœur et lui donne sa bénédiction. Peu après, Dorota et Vanya accueillent leur petite fille, Anastasia, et choisissent Eleanor et Cyrus comme parrains du bébé. A l’extérieur de l’hôpital, Blair arrive trop tard à l’Empire State Building et découvre que Chuck est parti.

Pendant ce temps, Jenny se rend à l’hôtel de Chuck pour traîner avec Nate mais trouve à la place un Chuck triste qui noie son chagrin en se saoulant et Jenny le rejoint car elle est aussi déprimée et a touché le fond. Ils finissent par faire l’amour et Jenny perd enfin sa virginité. Juste après, Blair entre et dit à Chuck qu’elle l’aime et Jenny s’éclipse de la chambre sans être détectée par Blair. De retour à l’hôpital, Dan et Serena discutent des événements de la nuit précédente et de leur « baiser insignifiant », mais Nate les entend par hasard et, par dépit, décide d’envoyer la photo à Vanessa, ce qui cause des problèmes à Dan et Vanessa. Plus tard, Nate est vu avec Serena au restaurant de l’hôpital de Dorota, et il lui pardonne mais elle lui dit qu’ils devraient se séparer, ou faire une pause pendant un certain temps afin qu’elle puisse avoir le temps de travailler sur son personnage. Mais Nate est en colère et blessé et lui dit qu’il a fini de l’attendre. Jenny arrive à l’hôpital et fait une crise émotionnelle. Elle est réconfortée par Eric qui lui demande quel est son problème et elle lui avoue qu’elle a couché avec Chuck. Pendant ce temps, Chuck et Blair sont plus heureux que jamais et, alors que Chuck est sur le point de demander à Blair de l’épouser, Dan arrive et le frappe. Il est confronté à Dan, et Blair réalise ce qui s’est passé entre Chuck et Jenny. Elle entreprend alors de bannir Jenny de New York et dit à Chuck de ne plus jamais lui parler et que « toute cette nuit n’a pas eu lieu ».

Une semaine plus tard, Nate s’excuse auprès de Dan d’avoir envoyé la photo à Vanessa et lui dit que lui et Serena, c’est fini et entreprend de faire un plan à trois car il a pris le Livre Noir de Chuck. Dan appelle Serena immédiatement après, pour apprendre qu’elle et Blair sont en route pour Paris. Au moment où il regarde les billets d’Air France, Georgina entre et lui annonce qu’elle est enceinte de son fils. Pendant ce temps, Jenny est raccompagnée par Rufus, Lily et Eric alors qu’elle part pour la maison de sa mère à Hudson.

La saison se termine finalement avec Chuck à Prague sortant d’un bar très ivre. Il est attrapé par des agresseurs qui procèdent à son vol. Il leur dit de l’emmener dans une banque et qu’il leur donnera de l’argent, mais au lieu de cela, ils sortent une boîte de sa veste avec une bague de fiançailles à l’intérieur (montrant que Chuck allait demander Blair en mariage). Il leur dit qu’il leur donnera ce qu’ils veulent, mais qu’ils n’ont qu’à lui donner la boîte, et alors qu’il s’élance pour l’attraper, l’un des agresseurs lui tire dessus. Le plan final montre Chuck étendu sur le sol.