Un infarctus aigu du myocarde1 se produit lorsque l’apport sanguin à une partie du muscle cardiaque est gravement réduit ou arrêté. Les survivants après un infarctus du myocarde de grande ampleur présentent un risque élevé d’insuffisance cardiaque chronique (ICC), avec un mauvais pronostic. L’ICC est un syndrome clinique qui débute par un dysfonctionnement cardiaque et qui est suivi par l’activation de mécanismes compensatoires tels que les systèmes sympathoadrénal et rénine-angiotensine-aldostérone. Apparemment, l’activation des mécanismes compensatoires pendant la phase précoce de l’ICC aide le cœur à compenser la détérioration de la fonction de pompage. Cependant, une activation excessive et soutenue a des effets délétères sur la fonction cardiaque. Lorsqu’une telle activation excessive aggrave au contraire la fonction cardiaque, elle déclenche une nouvelle activation de ces mécanismes compensatoires, qui, à son tour, détériore encore plus la fonction cardiaque. Ce mécanisme de rétroaction positive conduit le cœur à un remodelage cardiaque décompensatoire et à une défaillance au stade final. Par conséquent, le processus de désadaptation est une clé de la physiopathologie de l’ICC.

Dans le processus de désadaptation, le système nerveux autonome cardiaque2,3 joue également un rôle important. Les données cliniques issues de l’étude Autonomic Tone and Reflexes After Myocardial Infarction (ATRAMI)4 et de l’étude Cardiac Insufficiency BIsoprolol Study II (CIBIS II)5 indiquent qu’une diminution de l’activité vagale cardiaque et une augmentation de la fréquence cardiaque permettent de prédire un taux de mortalité élevé de l’ICC. Sur la base de cet ensemble de connaissances, il serait logique de préciser si l’augmentation de l’activité vagale prévient le remodelage cardiaque et la mort. En ce qui concerne la survenue d’arythmies potentiellement mortelles lors d’une ischémie aiguë, l’effet de la stimulation vagale a été signalé pour prévenir la fibrillation ventriculaire chez les chiens.6 L’effet antiangineux de la stimulation vagale a également été démontré chez les patients atteints de coronaropathie.7 Cependant, son effet sur l’ICC reste inconnu. Par conséquent, dans la présente étude, nous avons examiné les effets de la stimulation vagale sur le remodelage cardiaque après un infarctus du myocarde de grande taille et sur le pronostic à long terme de l’ICC chez le rat.

Méthodes

Infaillance cardiaque expérimentale

Les soins et l’utilisation des animaux ont été strictement conformes aux principes directeurs de la Société physiologique du Japon. Un infarctus du myocarde du ventricule gauche a été induit par ligature de l’artère coronaire chez des rats Sprague-Dawley mâles âgés de 8 semaines (SLC, Hamamatsu, Japon). Le taux de mortalité des animaux ayant subi un infarctus du myocarde était de ≈60 % dans les 24 premières heures. Une semaine plus tard, nous avons vérifié la taille de l’infarctus par échocardiographie (SSA-380A, Toshiba), comme décrit précédemment.8 Les rats présentant une zone infarcie >40 % de la paroi ventriculaire gauche ont été enrôlés dans la présente étude. Chez les rats sham-opérés, nous avons attaché une suture sans serrer pour éviter l’occlusion de l’artère coronaire. Nous avons confirmé la taille de l’infarctus par un examen post-mortem.

Stimulation du nerf vagal

Pour stimuler le nerf vagal et surveiller la pression artérielle et la fréquence cardiaque chez des rats se déplaçant librement, nous avons développé un système à distance contrôlé par un ordinateur (figure 1). L’ordinateur commande un générateur d’impulsions implantable et radiocommandé (ISE1010C, Unimec) pour stimuler le nerf vagal tout en détectant la pression sanguine et le rythme cardiaque par le biais d’un émetteur implantable (TA11PA-C40, Data Sciences International). Le générateur d’impulsions miniature et l’émetteur ont été implantés par voie sous-cutanée dans l’abdomen, 7 jours après l’infarctus du myocarde. Une paire de fils en acier inoxydable recouverts de téflon pour la stimulation électrique a été bouclée autour du nerf vagal droit dans le cou ; un tube en téflon pour l’enregistrement de la pression artérielle a été placé dans l’aorte abdominale.

Protocoles expérimentaux

A 14 jours après l’infarctus du myocarde, les survivants ont été randomisés en groupes traités par stimulation sham et active. Dans le groupe traité activement, nous avons stimulé le nerf vagal avec des impulsions électriques rectangulaires d’une durée de 0,2 ms à 20 Hz pendant 10 secondes toutes les minutes pendant 6 semaines. Le courant électrique des impulsions a été ajusté pour chaque rat, de manière à abaisser la fréquence cardiaque de 20 à 30 battements par minute. On a ainsi obtenu des plages de 0,1 à 0,13 mA. La pression artérielle moyenne et la fréquence cardiaque ont été enregistrées toutes les minutes pendant 6 semaines. Dans une étude préliminaire, nous avons confirmé que la stimulation vagale chronique à cette intensité n’a pas altéré le comportement alimentaire et n’a pas évoqué de signes de réaction douloureuse tels qu’une augmentation du taux d’épinéphrine plasmatique.

Étude hémodynamique et de remodelage

Pour évaluer l’effet de la stimulation vagale sur le remodelage cardiaque, à la fin de la période de stimulation de 6 semaines, nous avons mesuré l’hémodynamique et le poids du cœur de rats opérés et stimulés par sham, de rats CHF non traités et de rats CHF traités. L’anesthésie a été maintenue par l’utilisation de 1,2 % d’halothane pendant les procédures chirurgicales et de 0,6 % d’halothane pendant l’enregistrement des données. Les pressions ventriculaire gauche et artérielle ont été mesurées à l’aide d’un micromanomètre 2F à pointe de cathéter (SPC-320, Millar Instruments). Les signaux de pression ont été numérisés à une fréquence de 1 kHz pendant 5 minutes. Après la mesure hémodynamique, le cœur a été excisé pour la détermination ultérieure de la taille de l’infarctus.

Prognostic et étude des neurohormones

Pour examiner l’effet de la stimulation vagale de 6 semaines sur le pronostic, nous avons observé un taux de survie de 20 semaines chez les rats CHF traités et non traités. En raison de la durée de vie de la batterie du générateur d’impulsions implantable, la période de traitement a été limitée à 6 semaines. Chaque cage a été inspectée quotidiennement à la recherche du rat mort. Le cœur a été prélevé sur l’animal mort pour une détermination ultérieure de la taille de l’infarctus.

À la fin de la période d’observation, on a prélevé du sang pour les dosages de neurohormones. Le rat survivant a été placé dans un bocal en verre, où il a inspiré un mélange de 1,2% d’halothane dans de l’air enrichi en oxygène pendant 5 à 10 minutes. Pour éviter la modification des états neurohumoraux par des manipulations invasives, immédiatement après l’induction de l’anesthésie, nous avons rapidement prélevé 3 ml d’un échantillon de sang dans la cavité ventriculaire gauche par une approche transthoracique sans mesurer l’hémodynamique. Après le prélèvement sanguin, le cœur a été excisé pour une détermination ultérieure de la taille de l’infarctus.

Les concentrations plasmatiques de norépinéphrine ont été mesurées par chromatographie liquide haute performance avec détection électrochimique. Les niveaux plasmatiques de peptide natriurétique cérébral ont été déterminés par dosage radio-immunologique.

Détermination de la taille de l’infarctus

Comme décrit précédemment,9 le ventricule droit et le ventricule gauche, y compris le septum interventriculaire, ont été disséqués, séparés et pondérés. Le cœur a été fixé dans du formol tamponné à 10 %. Le ventricule gauche a été coupé de l’apex à la base en 4 tranches transversales. Des sections de 4 μm d’épaisseur ont été coupées et colorées par la méthode du trichrome de Masson. Les images histologiques ont été numérisées par une carte d’acquisition et analysées. La taille de l’infarctus a été calculée à partir des 4 coupes en divisant la somme des longueurs endocardiques des régions infarcies par la somme des circonférences endocardiques totales.

Analyse statistique

Pour les données de l’étude hémodynamique et du remodelage, les différences entre les 3 groupes ont été testées par ANOVA, avec un test de comparaison multiple de Scheffé. Les différences de fréquences cardiaques avant et pendant le traitement dans chaque groupe ont été examinées par une ANOVA à 1 voie avec mesures répétées, suivie d’un test post hoc de Dunnett.

Pour les données neurohormonales, les différences entre deux groupes ont été examinées par un test U de Mann-Whitney. Les données de survie sont présentées sous forme de courbes de Kaplan-Meier ; l’effet du traitement sur la survie à 140 jours a été analysé par un test exact de Fisher. Les différences ont été considérées comme significatives à une valeur de P<0,05.

Résultats

Étude hémodynamique et du remodelage

Bien que les rats CHF (non traités, n=13 ; traités, n=11) aient eu une fréquence cardiaque plus élevée que les rats opérés par sham (n=9) avant le traitement, la stimulation vagale a significativement ralenti la fréquence cardiaque des rats CHF (Figure 2). La différence de fréquence cardiaque entre les rats CHF non traités et traités a atteint ≈40 battements par minute à la fin du traitement (P<0,05). Les rats CHF avaient une pression artérielle significativement plus basse, mais la stimulation vagale n’a pas affecté la pression artérielle pendant la période de traitement de 6 semaines (Tableau).

Comparés à des rats opérés sham, les rats CHF non traités présentaient une pression artérielle basse (figure 3a), une pression end-diastolique du ventricule gauche (LVEDP) élevée (figure 3b), un dp/dt maximum déprimé de la pression ventriculaire gauche (LV+dp/dtmax) (figure 3c) et un poids cardiaque accru (figure 3d). D’autre part, les rats CHF traités par stimulation du nerf vagal présentaient une PEDGV significativement plus faible (17,1±5,9 contre 23,5±4,2 mm Hg, P<0,05) et un LV+dp/dtmax plus élevé (4152±237 contre 2987±192 mm Hg/s, P<0,05) que les rats CHF non traités. L’amélioration de la fonction de pompage chez les rats CHF traités était accompagnée d’une diminution significative du poids biventriculaire normalisé (2,75±0,25 contre 3,14±0,22 g/kg, P<0,01). Il n’y avait pas de différence significative dans la taille de l’infarctus entre les rats CHF traités et non traités (53±7% contre 53±6%).

Étude du pronostic et des neurohormones

Bien que 60 rats atteints d’ICC après un infarctus du myocarde de grande ampleur aient été inscrits à l’étude du pronostic, 8 des 30 rats affectés au groupe traité ont été exclus des résultats en raison de la rupture des fils d’électrodes pendant la stimulation vagale pendant 6 semaines. La stimulation du nerf vagal a considérablement réduit le taux de mortalité des rats atteints d’ICC (figure 4) ; il n’y a eu que 3 décès parmi les 22 rats traités contre 15 décès parmi les 30 rats non traités (14 % contre 50 %, P=0,008). Le traitement par stimulation vagale a permis d’obtenir une réduction de 73 % d’un rapport de risque relatif de décès.

Comme le montre la figure 5, l’amélioration de la survie chez les rats CHF traités s’est accompagnée d’une diminution significative du poids biventriculaire normalisé (2,63±0,38 contre 3,17±0,42 g/kg, P<0,01). Comparés aux rats CHF non traités, les rats CHF traités présentaient des niveaux plus faibles de norépinéphrine plasmatique (426±102 contre 1182±260 pg/mL, P<0,01) et de peptide natriurétique cérébral (251±31 contre 363±82 pg/mL, P<0,01). Il n’y avait pas de différence significative dans la taille de l’infarctus entre les rats CHF traités et non traités (54±8% contre 53±7%).

Discussion

Le pronostic des patients atteints d’ICC est encore mauvais, même si diverses approches thérapeutiques avec un β-bloqueur des récepteurs adrénergiques,10,11 un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine,12 un bloqueur des récepteurs de l’angiotensine,13 un antagoniste de l’aldostérone,14 et un défibrillateur implantable15 sont actuellement disponibles. Par conséquent, une modalité de traitement plus efficace est attendue.

Les présents résultats indiquent que la stimulation du nerf vagal a nettement amélioré la survie à long terme des rats atteints d’ICC par la prévention de la progression de l’insuffisance de pompage et du remodelage cardiaque. L’objectif principal de la présente étude était de vérifier l’hypothèse de travail selon laquelle la stimulation vagale à long terme peut améliorer la survie des rats atteints d’ICC après un infarctus du myocarde important, et non de clarifier le mécanisme. Cependant, certaines considérations sur cette question sont justifiées.

Il est concevable que la stimulation vagale puisse effectivement rompre le cercle vicieux menant à la mort par un effet inhibiteur sur les libérations présynaptiques de noradrénaline et des effets suppressifs sur la cascade de signalisation adrénergique par le biais d’interactions G-protéines.16 Dans le cœur humain ainsi que dans celui de plusieurs autres espèces, les récepteurs muscariniques sont principalement du sous-type M2, qui se couple par l’intermédiaire d’une protéine G sensible à la toxine de la coqueluche pour inhiber l’adényl cyclase. Dans l’oreillette, la stimulation des récepteurs muscariniques M2 provoque des effets inotropes et chronotropes négatifs directs ; Dans le ventricule, en revanche, l’effet inotrope négatif ne peut être obtenu que lorsque le niveau basal de l’AMPc est élevé par les agonistes des β-adrénergiques. Ces mécanismes sont connus sous le nom d’antagonisme accentué.

La stimulation vagale est également supposée améliorer l’efficacité ventriculaire en ralentissant la fréquence cardiaque.17 Burkhoff et al18 ont montré que l’efficacité ventriculaire, c’est-à-dire le rapport entre le travail ventriculaire systémique et la consommation ventriculaire d’oxygène, est ajustée pour être maximale dans des conditions physiologiques et que l’efficacité du cœur défaillant est plus sensible aux changements de fréquence cardiaque que celle du cœur normal. La prévention de la tachycardie après un infarctus du myocarde par la stimulation vagale permettrait d’optimiser l’efficacité du cœur défaillant et donc de protéger le cœur contre le remodelage.

Apparemment, on considère que la stimulation efférente vagale agit sur le ventricule de l’ICC comme un β-bloqueur adrénergique. Cependant, chez les rats, le traitement par β-bloquant n’a plutôt pas réussi à exercer un effet bénéfique sur le remodelage cardiaque ou l’hémodynamique après un infarctus du myocarde (pour une revue, voir Gaballa et Goldman19). Litwin et al20 ont montré qu’un traitement chronique par le propranolol n’améliorait pas le remodelage cardiaque et aggravait la fonction de pompage chez les rats atteints d’ICC post-infarctus. Wei et al21 ont également démontré que le métoprolol détériorait le remodelage ventriculaire chez les rats atteints d’ICC. Par conséquent, en plus de l’antagonisme contre les effets sympathiques, les actions uniques de la stimulation vagale seraient importantes pour assurer une issue favorable aux rats atteints d’ICC. Un effet facilitateur de la stimulation vagale sur la libération d’oxyde nitrique par l’endothélium coronaire pourrait également avoir une action antiremodelage par l’amélioration des conditions myocardiques viables.22

En plus des effets de la stimulation électrique des efférences vagales sur le cœur, les effets afférents vagaux7,23 sont également pris en compte car la stimulation afférente évoquerait le réflexe cardiopulmonaire et modulerait l’activité neuronale dans plusieurs noyaux hypothalamiques impliqués dans la régulation cardiovasculaire. Comme le montre la figure 5c, la stimulation vagale a abaissé le taux de norépinéphrine plasmatique. Par conséquent, la thérapie par stimulation vagale mettrait fin au cercle vicieux de la maladaptation dans l’ICC par la suppression de l’activation excessive chronique du système nerveux sympathique.24,25

Une étude plus récente de Guarini et al26 a montré que la stimulation des fibres vagales efférentes atténue l’activation du facteur nucléaire-κB dans le foie par l’intermédiaire des récepteurs nicotiniques et réduit ensuite la production hépatique et le niveau plasmatique du facteur de nécrose tumorale-α pendant un choc hémorragique aigu. Il a été rapporté que ces facteurs sont également impliqués dans le remodelage cardiaque et le mauvais pronostic de l’ICC.27 Par conséquent, l’effet hépatique de la stimulation vagale préviendrait le remodelage cardiaque et améliorerait la survie de l’ICC.

Il est également noté que la stimulation vagale à court terme pendant 6 semaines après un infarctus du myocarde a empêché le remodelage cardiaque à long terme (figure 5a) et a amélioré la survie à long terme. Il peut y avoir une période critique pendant laquelle le traitement à court terme contre le dysfonctionnement et le remodelage cardiaques assure la survie à long terme de l’ICC.

Un travail pionnier de Pfeffer et al28 a examiné l’effet d’un traitement à long terme avec du captopril chez des rats ICC après un infarctus du myocarde. Tout comme la stimulation vagale dans cette étude, l’administration de captopril par voie orale a commencé 14 jours après la ligature de l’artère coronaire gauche. Pfeffer et al ont observé la survie à 1 an et ont trouvé que la survie médiane était de 146 et 181 jours pour les rats CHF non traités et traités avec de grands infarctus, respectivement. Ainsi, la courbe de survie des rats CHF non traités avec de grands infarctus dans leur étude était assez similaire à notre résultat pour les rats CHF non traités. D’autre part, l’effet du captopril sur la survie des rats atteints d’insuffisance cardiaque avec de grands infarctus semble être très différent de celui de la stimulation vagale. Environ 40 % des rats atteints d’ICC traités au captopril et présentant de grands infarctus sont morts au bout de 140 jours ; la stimulation vagale a réduit le taux de mortalité à <20 %. Par conséquent, la thérapie par stimulation vagale peut être prometteuse pour l’ICC grave après un infarctus du myocarde de grande taille.

Limitations

Les effets bénéfiques de la stimulation vagale sur la fonction cardiaque, le remodelage et la survie des rats ICC ont été montrés dans la présente étude. Cependant, son innocuité et ses effets indésirables ne sont toujours pas clairs. Le protocole de traitement approprié n’est pas non plus encore défini et doit être étudié. Pour établir la stratégie thérapeutique montrée dans cette étude, des essais à grande échelle et à long terme de la stimulation du nerf vagal avec un modèle animal d’ICC sont nécessaires.

Implications cliniques

Nos études précédentes9,29 ont indiqué qu’une intervention pharmacologique dans le système nerveux central des rats ICC empêchait la progression de la dysfonction et du remodelage cardiaques. La modalité thérapeutique utilisée dans la présente étude a également apporté un pronostic favorable de l’ICC par la manipulation du tonus autonome par des mécanismes efférents et/ou afférents vagaux. Nous proposons donc l’approche de l’interface neuronale pour optimiser le tonus autonome cardiaque pour le traitement de l’ICC. Les technologies permettant de matérialiser cette stratégie d’interface neuronale30 en utilisant des systèmes miniaturisés totalement implantables sont facilement disponibles31,32.

Notes de bas de page