Infections opportunistes

En raison des taux plus élevés d’infections opportunistes à P jirovecii et CMV observés dans les essais cliniques impliquant divers inhibiteurs de la PI3K, une surveillance infectieuse et des mesures de prophylaxie doivent être envisagées. Aucun décès lié à la PJP n’est survenu chez des patients recevant une prophylaxie de la PJP ; il est donc maintenant recommandé d’administrer une prophylaxie de la PJP par triméthoprime/sulfaméthoxazole à tous les patients recevant un traitement par un inhibiteur de la PI3K. La dapsone ou l’atovaquone peuvent être substituées si un patient est incapable de prendre des antibiotiques sulfamides. Le traitement empirique des patients qui présentent des infiltrats pulmonaires et une hypoxie, en particulier ceux qui ne reçoivent pas de prophylaxie, doit inclure un traitement pour la PJP jusqu’à ce que cette étiologie soit exclue par une bronchoscopie ou un lavage bronchoalvéolaire.

Le statut CMV doit être évalué tous les mois, et les patients présentant une virémie CMV symptomatique ou une atteinte des organes terminaux (par exemple, hépatite, colite, pneumopathie, rétinite) doivent interrompre le traitement par inhibiteur de la PI3K et commencer un traitement antiviral par ganciclovir ou valganciclovir. Si les taux de CMV augmentent chez des patients asymptomatiques, il peut être envisagé de suspendre l’idélalisib et de commencer un traitement empirique par ganciclovir ou valganciclovir.

Hypertension

Des taux significatifs d’hypertension de grade 3 ou plus ont été observés avec le copanlisib, inhibiteur de la PI3K prédominant sur les isoformes α/Î’, comme décrit précédemment. Les recommandations de la notice de la FDA fournissent des indications sur la prise en charge de l’hypertension associée au copanlisib. Notamment, le copanlisib est administré par voie IV les jours 1, 8 et 15 d’un cycle de 28 jours, par opposition à l’administration orale continue deux fois par jour de l’idélalisib. Étant donné les différences de surveillance entre l’administration IV intermittente et l’administration orale continue, un certain jugement clinique sera nécessaire pour extrapoler les lignes directrices à d’autres agents en développement. Pour le copanlisib, les directives recommandent de suspendre l’administration pour toute pression artérielle pré-dose de 150/90 mm Hg ou plus jusqu’à ce que la pression artérielle soit abaissée à moins de 150/90 mm Hg lors de deux mesures consécutives espacées d’au moins 15 minutes. Pour une pression artérielle post-dose de 150/90 mm Hg ou plus nécessitant un traitement antihypertenseur, les informations de prescription recommandent d’envisager une réduction de la dose, et en cas de conséquences mettant en jeu le pronostic vital, recommandent l’arrêt du copanlisib.

Les autres inhibiteurs de PI3K en cours de développement peuvent être administrés quotidiennement par voie orale, par opposition à une administration IV hebdomadaire. L’adaptation des recommandations pour d’autres agents ciblés, comme celles pour certains inhibiteurs de l’angiogenèse, peut également être envisagée. La pression artérielle doit être contrôlée (< 140/90 mm Hg) avant l’initiation du traitement et doit être surveillée pendant la première semaine de traitement. Pour une hypertension de grade 2 (140-159/90-99 mm Hg) liée aux inhibiteurs de la PI3K, l’initiation d’un traitement antihypertenseur avec un agent approprié est indiquée, en tenant compte des autres comorbidités éventuelles du patient. Dans le cas d’une hypertension de grade 3 (> 160/100 mm Hg, mais sans signe de lésion d’un organe terminal ou de conséquence mettant en jeu le pronostic vital), il convient d’initier un traitement antihypertenseur avec un suivi précoce (au plus tard 1 semaine). Une hypertension sévère (> 200/110 mm Hg) ou des signes d’atteinte des organes cibles doivent conduire à l’arrêt immédiat du traitement et à envisager fortement l’hospitalisation du patient jusqu’à ce que le contrôle de la pression artérielle puisse être obtenu. Les objectifs de pression artérielle doivent également tenir compte de toute comorbidité existante (par exemple, maladie coronarienne, diabète) et d’une thrombocytopénie sévère qui prédisposerait à une hémorragie hypertensive.

D’autres stratégies de gestion, y compris la surveillance de la protéinurie ou d’autres signes de dommages aux organes terminaux, la surveillance de la pression artérielle à domicile et l’élimination d’autres causes d’hypertension (comme une réaction à la perfusion), doivent également être envisagées.

Hyperglycémie

Une hyperglycémie a été observée avec l’utilisation de certains agents, en particulier l’inhibiteur α/Î’ copanlisib (administré par voie IV) et le pan-inhibiteur buparlisib (administré par voie orale). Une fois que les agents seront approuvés par la FDA, des directives spécifiques basées sur l’expérience des essais seront probablement fournies. Les recommandations tirées des informations de prescription de la FDA fournissent des indications sur l’hyperglycémie dans le cadre de l’utilisation du copanlisib. Le copanlisib doit être tenu pour des taux de glycémie à jeun pré-dose de ≥ 200 mg/dL. Si les taux de glucose pré-dose ou post-dose sont trouvés ≥ 500 mg/dL, le copanlisib doit être diminué de 60 mg à 45 mg lors de la première occurrence, diminué de 45 mg à 30 mg lors de la deuxième occurrence, et arrêté si les taux élevés persistent à une dose de 30 mg.

Les autres recommandations générales avant l’initiation des inhibiteurs de PI3K avec une association connue d’hyperglycémie comprennent le dépistage des patients pour des antécédents de diabète ou de résistance à l’insuline. D’après notre expérience, si un patient a un diagnostic de diabète, la gestion conjointe de sa glycémie doit être instituée avec son fournisseur de soins primaires ou son endocrinologue. Les patients dont le diabète n’est pas contrôlé ne sont généralement pas candidats à un traitement par des inhibiteurs de la PI3K connus pour provoquer une hyperglycémie. Les réductions de dose des inhibiteurs de la PI3K seront spécifiques au médicament. Le passage à un autre inhibiteur de la PI3K (ou à une autre classe de médicaments) peut être envisagé si un agent approprié approuvé par la FDA est disponible.

Effets neuropsychiatriques

L’anxiété, la dépression et la confusion ont été observées avec les inhibiteurs de la PI3K, en particulier avec le buparlisib. Dans notre expérience, la plupart des événements ont été des altérations de l’humeur réversibles et généralement légères à modérées, et beaucoup des patients concernés avaient des antécédents de dépression et/ou d’anxiété. Il convient de prendre soin de dépister les antécédents psychiatriques, en accordant une attention particulière à tout antécédent de trouble bipolaire ou de dépression. Les patients doivent également faire l’objet d’un dépistage systématique des changements d’humeur ou des pensées suicidaires ou homicides.

Si les patients présentent des symptômes d’humeur ou neuropsychiatriques de grade 2 ou plus, leur inhibiteur PI3K doit être suspendu et ils doivent être évalués par un psychiatre, en envisageant l’initiation d’un médicament psychiatrique approprié, tel qu’un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine ou un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline. Des outils tels que le Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9 ; pour la dépression) ou le Generalized Anxiety Disorder 7-Item Scale (GAD-7 ; pour l’anxiété) peuvent être utilisés pour quantifier le degré d’altération neuropsychiatrique. Les pensées suicidaires ou homicides doivent entraîner une évaluation psychiatrique immédiate.

Conclusions

L’inhibition de la PI3K est devenue une stratégie importante dans la prise en charge des hémopathies malignes, mais elle a été associée à certaines toxicités inhabituelles qui résultent de l’inhibition de la voie PI3K dans les cellules non malignes. La connaissance de la voie, des isoformes et de la distribution des différentes isoformes dans les tissus peut aider les cliniciens à anticiper les toxicités. Alors que les inhibiteurs de la PI3KÎ’, l’idélalisib et le copanlisib, sont à ce jour les seuls inhibiteurs de la PI3K approuvés par la FDA, de multiples autres inhibiteurs de diverses isoformes sont en cours d’essais de phase III. La connaissance des profils de toxicité des différents inhibiteurs peut aider les cliniciens à déterminer quels agents seraient probablement les mieux tolérés, compte tenu des comorbidités du patient ou de son intolérance antérieure aux inhibiteurs de la PI3K. C’est ce que démontre un essai intéressant (actuellement en cours de recrutement) qui porte sur l’utilisation de l’umbralisib, un inhibiteur de la PI3KÎ’, chez des personnes précédemment intolérantes à un traitement antérieur à base d’inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton ou de la PI3KÎ’. Au fur et à mesure que d’autres inhibiteurs de la PI3KÎ’ seront disponibles, il sera important d’anticiper et de dépister les toxicités attendues et inattendues associées à ces agents. Cependant, tant que ces médicaments sont utilisés dans le cadre des directives de prescription, ils se sont généralement avérés fournir une combinaison de tolérance et d’efficacité non observée avec de nombreuses thérapies cytotoxiques précédentes.

Divulgation financière : Le Dr Cohen a reçu des fonds de recherche de Novartis pour l’étude du buparlisib, et a reçu des subventions de la Lymphoma Research Foundation et de l’American Society of Hematology. Les Drs Greenwell et Ip n’ont pas d’intérêt financier significatif ou d’autre relation avec le fabricant d’un produit ou le fournisseur d’un service mentionné dans cet article.

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