Targeting JAK

Les inhibiteurs de Janus kinase (JAK) sont de petites molécules d’environ 400 Da qui pourraient être administrées comme des médicaments oraux. De plus, elles peuvent facilement atteindre l’intérieur des cellules et inhiber directement les molécules de signalisation intracellulaire (Jegatheeswaran et al., 2019). Les différents inhibiteurs de JAK ont des cibles différentes : Le tofacitinib cible JAK1-JAK3, le baricitinib cible JAK1 et JAK2, l’upadacitinib et le filgotinib ciblent JAK1, le peficitinib cible JAK3 et JAK1, et le decernotinib cible JAK3 (Jegatheeswaran et al., 2019). Les résultats des essais cliniques de phase IIb et de phase III ont démontré une efficacité clinique et une sécurité significatives du Tofacitinib (5 et 10 mg bid) chez les patients atteints de PR (Tanaka et al., 2015 ; van der Heijde et al., 2013 ; Lee et al., 2014). En comparaison avec le placebo et le MTX, des taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 significativement plus élevés ont été observés dans les deux bras de traitement par Tofacitinib. Certains participants ont également atteint une faible activité de la maladie avec DAS28 (CRP) < 3,2 et une rémission clinique DAS28 (CRP) < 2,6 dans l’ensemble des études aux deux doses. De plus, le traitement combiné par Tofacitinib et MTX était non-inférieur au traitement combiné par adalimumab et MTX, mais le Tofacitinib en monothérapie était non-inférieur à 6 et 12 mois de durée de traitement (Tanaka et al., 2015). Dans un ECR de phase III ORAL Scan, la durabilité de la réponse (y compris l’efficacité clinique, la progression structurelle et la sécurité) du Tofacitinib a été évaluée chez des patients atteints de PR active qui ont une réponse inadéquate au MTX (MTX-IR). Les résultats ont montré des résultats d’efficacité et de sécurité jusqu’au 24e mois de l’ECR terminé (van der Heijde et al., 2019).

Le baricitinib cible sélectivement JAK1 et JAK2. Dans les essais de phase IIb et de phase III, l’efficacité du Baricitinib a été démontrée puisque des ACR20, 50 et 70 plus élevés ont été atteints aux doses de 2 et 4 mg de Baricitinib (van der Heijde et al., 2019 ; Genovese et al., 2016a ; Keystone et al., 2015). Une faible activité de la maladie (DAS28 < 3,2) et une rémission (DAS < 2,6) étaient également évidentes et la dose de 4 mg a permis d’atteindre une efficacité maximale, comme le montrent les résultats cliniques rapides et significatifs. De plus, l’efficacité du baricitinib plus MTX a dépassé celle de l’adalimumab plus MTX chez les patients atteints de PR ayant une réponse inadéquate au MTX (Fleischmann et al., 2017). Il a été approuvé en juin 2018 pour le traitement des patients atteints de PR modérément à sévèrement active avec une réponse inadéquate à un ou plusieurs médicaments anti-facteur nécrosant des tumeurs (TNFis).

Inhibiteur de JAK1 L’upadacitinib est conçu pour cibler JAK-1 au lieu de JAK-2 ou JAK-3 avec une grande puissance. Chez les personnes ayant un fond stable de MTX mais une réponse inadéquate au MTX, l’Upadacitinib a montré une efficacité clinique proéminente dans les ACR20, ACR50, ACR70 et DAS28CRP (Genovese et al., 2016b). Une étude de phase IIb de dosage de l’Upadacitinib (jusqu’à 18 mg deux fois par jour) a démontré des améliorations dose-dépendantes chez les patients atteints de PR réfractaires aux biologiques anti-TNF, ce qui était comparable à d’autres inhibiteurs de JAK, tels que le Baricitinib et le Tofacitinib (Kremer et al., 2016). Dans les essais de phase IIb et de phase III, l’Upadacitinib (administration quotidienne de 15 et 30 mg) a montré une amélioration significative des scores ACR20, ACR50, ACR70 et DAS28CRP chez les patients atteints de PR ayant une réponse inadéquate aux DMARDS et aux précédents produits biologiques (Genovese et al., 2016b, 2018a ; Burmester et al., 2018). En outre, un essai clinique de suivi de phase III a montré que, par rapport à ceux qui ont continué avec leurs doses précédentes de MTX, les patients atteints de PR intolérants au MTX, passés à l’Upadacitinib en monothérapie (15 ou 30 mg par jour) sans MTX concomitant ont été observés avec un large éventail de résultats d’efficacité dans les indications cliniques et les symptômes (Smolen et al., 2019).

Le filgotinib est un inhibiteur de JAK1. Des études ont montré que 200 mg est la dose quotidienne maximale de réponse pharmacodynamique du Filgotinib, ainsi la dose quotidienne de Filgotinib allant de 50 à 200 mg est actuellement adoptée dans l’essai de phase IIb DARWIN (Namour et al., 2015). Dans un essai de phase IIb de détermination de la dose, le Filgotinib à 50, 100 ou 200 mg, en traitement d’appoint au MTX chez des patients atteints de PR ayant une réponse inadéquate au MTX, a produit des effets clairement proportionnels à la dose et durables sur les signes et symptômes de la PR jusqu’à la semaine 24 (Westhovens et al., 2017). Un autre essai de phase IIb du Filgotinib a montré des résultats dose-dépendants, 100 mg bid ayant les résultats les plus significatifs. Des ACR20/50 plus élevés ont été observés à toutes les doses à 12 semaines et maintenus à 24 semaines avec la monothérapie de Filgotinib (Vanhoutte et al., 2017 ; Kavanaugh et al., 2017). Dans ces études, le Filgotinib est non seulement associé à une apparition rapide d’améliorations de l’état de la PR, mais également capable d’obtenir de meilleurs résultats rapportés par les patients (PRO) et une meilleure qualité de vie liée à la santé (HRQoL) pendant 24 semaines de traitement (Genovese et al., 2018b).

Le peficitinib cible JAK1 et JAK3, avec une sélection plus importante pour JAK3 et rarement puissante pour JAK2. Dans les essais de phase IIb, les patients atteints de PR mais réfractaires à plusieurs DMARDs ont reçu une fois par jour 25, 50, 100 ou 150 mg respectivement plus des DMARDs limités ont affiché un taux dose-dépendant dans ACR20 à la semaine 12 (Genovese et al., 2017). Et le péficitinib (100-150 mg) en monothérapie a démontré une efficacité clinique chez les patients MTX-IR aux doses à 12 semaines en termes de scores ACR20, 50 et DAS28 (Vanhoutte et al., 2017 ; Takeuchi et al., 2016). Des pourcentages ACR plus élevés ont été trouvés chez les patients atteints de PR avec DMARD- et MTX-IR, mais sans signification statistique (Kivitz et al., 2017). Le péficitinib est donc recommandé pour traiter les patients atteints de PR modérément à sévèrement active qui présentent une réponse inadéquate ou une intolérance au MTX ou à d’autres DMARD. Le décernotinib cible sélectivement JAK3. Dans une étude de phase II/IIb, l’efficacité du Decernotinib (50-150 mg bid) en monothérapie a été constatée avec des scores ACR 20/50/70 et DAS28 significatifs par rapport au placebo chez des patients dont le traitement par DMARD n’a pas fonctionné (Fleischmann et al., 2015). De plus, l’efficacité et la sécurité cliniques ont également été trouvées en combinaison avec Decernotinib et MTX dans des essais de phase II/IIb randomisés et contrôlés (Genovese et al., 2016c). Dans l’essai multicentrique randomisé de phase IIb ultérieur, l’IRM a été adoptée pour évaluer les changements pathologiques articulaires précoces. Le décernotinib (100, 150, 200 mg q.d. ou 100 mg b.i.d.) en association avec des DMARDs stables donnés a réduit la synovite et l’ostéite évaluées par IRM chez des patients atteints de PR en échec de réponse à un seul DMARD et il y avait une réponse dose-dépendante dans les scores ACR20/50/70, DAS28 et le système de scoring IRM de la PR (Genovese et al., 2016d).