Les faits marquants de la science par Ann A. Kiessling, PhD

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Qu’est-ce que la maladie du VIH ?

Le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) infecte des types spécifiques de cellules du système immunitaire. Comme la plupart des virus, pour que le VIH infecte une cellule, le virus doit se lier à une protéine spécifique, appelée récepteur, à la surface de la cellule. Il existe de nombreux types de cellules dans notre système immunitaire, et chacune joue un rôle spécifique dans la lutte contre les infections, tant bactériennes que virales. Notre corps produit des milliards de nouvelles cellules immunitaires chaque jour à partir de réservoirs de cellules souches dans la moelle osseuse.

Le VIH infecte les cellules immunitaires qui ont une protéine appelée CD4 à leur surface. Certaines cellules CD4 infectées par le VIH meurent, mais d’autres restent dans l’organisme, prêtes à combattre une autre infection à une date ultérieure. Lorsque la personne infectée par le VIH rencontre une nouvelle infection, comme la grippe, ou une blessure infectée, la cellule CD4 infectée par le VIH réagit comme un membre fiable du système immunitaire. Elle s’active, se multiplie et, comme effet secondaire, produit de nouvelles particules de VIH avant de mourir. Les nouvelles particules de VIH infectent alors de nouvelles cellules CD4, ce qui permet de répéter le cycle. Comme des milliards de nouvelles cellules immunitaires sont fabriquées chaque jour, il faut généralement plusieurs années pour qu’une personne infectée par le VIH perde suffisamment de cellules CD4 pour avoir un impact négatif sur sa capacité à combattre d’autres infections. Une fois que le nombre de cellules CD4 est épuisé au point que l’individu ne peut plus lutter efficacement contre de nouvelles infections, sa maladie VIH a évolué vers une nouvelle condition appelée syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA).

Récepteur du virus : la protéine à la surface d’une cellule qui permet au virus de se lier à la cellule, puis d’y pénétrer pour l’infecter

Est-il possible de guérir l’infection par le VIH ?

Non. Elle est actuellement traitée par des médicaments qui bloquent des étapes spécifiques du cycle de vie de l’infection par le VIH dans les cellules CD4, mais comme certaines cellules CD4 vivent pendant des décennies et ne sont pas tuées par les médicaments anti-VIH, leur potentiel d’activation, de multiplication et d’apparition de nouvelles particules virales persiste pendant des décennies. La longue vie des cellules immunitaires est importante pour la mémoire des maladies, c’est-à-dire que c’est la raison pour laquelle les adultes ne contractent pas de maladies infantiles, comme la varicelle, et la raison pour laquelle la vaccination est efficace contre des maladies, comme la polio, pendant plusieurs décennies.

Système immunitaire : ensemble des cellules qui répondent à l’infection et aux envahisseurs cellulaires étrangers et les éliminent

Les cellules souches peuvent-elles guérir la maladie du VIH ?

Il y a plus de 50 ans, des traitements pour certaines maladies du système immunitaire ont été mis au point, et sont les thérapies originales à base de cellules souches. Ces traitements consistent à détruire toutes les cellules immunitaires malades, comme les leucémies, à l’aide de radiothérapie et de médicaments anticancéreux. (6,7,8). Une fois le système immunitaire malade détruit, il est remplacé par la transplantation de nouvelles cellules immunitaires provenant de la moelle osseuse d’un donneur sain.

Greffe de moelle osseuse : transfert de cellules souches de moelle osseuse saines d’un donneur à un receveur dont le propre système immunitaire a été détruit

C’est maintenant devenu un traitement de routine pour de nombreux cancers et maladies du sang(1). Au début de la pandémie de VIH, il a été reconnu que les greffes de moelle osseuse pourraient guérir la maladie. Mais des obstacles se sont dressés sur le chemin de cette approche thérapeutique :

Premièrement, toutes les cellules CD4 infectées par le VIH chez le receveur doivent être détruites avant la greffe. Sinon, les cellules de la moelle osseuse du donneur seront infectées par le VIH, et la greffe n’aura servi à rien. Comme toutes les cellules CD4 présentes dans l’organisme ne sont pas détruites par les radiations et les médicaments, on a observé une infection de la moelle osseuse transplantée (2). Comme l’offre de moelle osseuse est limitée, la communauté médicale était réticente à « gaspiller » une précieuse moelle osseuse pour l’infecter par le VIH.

Deuxièmement, la moelle osseuse transplantée doit être parfaitement compatible avec les cellules du receveur, sinon le nouveau système immunitaire les attaquera comme « étrangères », ce qui entraînera une maladie potentiellement mortelle appelée « maladie du greffon contre l’hôte » (voir : Cellules souches spécifiques au patient). Comme peu de correspondances sont parfaites, les receveurs de moelle osseuse sont généralement traités par des médicaments immunosuppresseurs. Comme la suppression immunitaire des personnes infectées par le VIH conduit au sida, cette possibilité a encore limité l’enthousiasme pour le traitement par greffe de moelle osseuse pour l’infection par le VIH, et l’a restreint aux personnes qui ont également développé un cancer pour lequel une greffe de moelle osseuse était nécessaire.

Important, la preuve de concept de l’efficacité de la greffe de moelle osseuse pour l’infection par le VIH a été rapportée en 2009 dans le New England Journal of Medicine(3). Une équipe de médecins allemands traitant par greffe de moelle osseuse un homme infecté par le VIH et atteint d’un cancer, le lymphome, a pu utiliser une moelle osseuse compatible provenant d’un individu naturellement résistant à l’infection par le VIH. Contrairement aux rapports précédents, les nouvelles cellules de moelle osseuse n’ont pas été infectées par le VIH.

Qu’est-ce que la résistance naturelle à l’infection par le VIH ?

Des études sur des personnes régulièrement exposées au VIH, mais qui n’ont pas été infectées, ont révélé qu’en plus des cellules possédant la protéine CD4, une infection efficace nécessite également l’une des deux protéines réceptrices supplémentaires, appelées CXCR4 et CCR5. CXCR4 est une protéine exprimée à la surface de nombreuses cellules, et pas seulement des cellules CD4, tandis que CCR5 est moins couramment exprimé. Les personnes génétiquement dépourvues de CCR5 semblent normales et font preuve d’une résistance remarquable à l’infection par le VIH. Le donneur de moelle osseuse du patient allemand était génétiquement dépourvu de la protéine CCR5.

Comment les cellules souches peuvent-elles fournir une thérapie pour la maladie du VIH ?

Le rapport de preuve de concept en Allemagne soutient la valeur de la transplantation de moelle osseuse pour la maladie du VIH. Les nouveaux développements dans la science des cellules souches ouvrent de nouvelles voies pour résoudre les principaux obstacles à cette approche thérapeutique.

Premièrement, la possibilité de dériver des cellules souches spécifiques au patient (voir : Cellules souches spécifiques au patient) éliminera le gaspillage de précieuse moelle osseuse.

Deuxièmement, les méthodes de laboratoire pour développer des cellules souches de moelle osseuse à partir de cellules souches spécifiques au patient ont grandement progressé au cours des deux dernières années (4), éliminant ainsi le besoin d’une bonne correspondance tissulaire d’une banque de moelle osseuse.

Troisièmement, les méthodes de laboratoire pour réduire au silence les gènes dans les cellules souches ont également beaucoup progressé au cours des deux dernières années(5).

Ensemble, il est maintenant possible de dériver des cellules souches spécifiques au patient à partir de personnes infectées par le VIH, de les différencier en cellules souches de moelle osseuse et d’éliminer la protéine CCR5, les rendant ainsi résistantes à l’infection par le VIH. Cette source de cellules serait alors disponible pour une transplantation chez la personne infectée par le VIH, qui pourrait ou non devoir se préparer en suivant un traitement par radiations et médicaments pour l’ablation complète de toutes les cellules infectées par le VIH. Comme les nouvelles cellules ne seront pas sensibles à l’infection par le VIH, il est possible qu’avec le temps, elles remplacent simplement les cellules infectées par le VIH de l’individu.

Quel est le calendrier pour développer des cellules souches de moelle osseuse spécifiques au patient, CCR5 négatif, pour le traitement du VIH ?

La science des cellules souches spécifiques au patient progresse rapidement. D’ici la mi-2011, les meilleures sources pourraient être à portée de main. Dans le même laps de temps, les méthodes de laboratoire les plus efficaces pour transformer les cellules souches en cellules souches de moelle osseuse seront également identifiées. Par conséquent, 2012 est un délai réaliste pour la mise au point de méthodes fiables permettant de dériver des cellules souches de moelle osseuse spécifiques aux patients.

Les méthodes de laboratoire permettant d’éliminer la protéine CCR5 peuvent également prendre 2 à 3 ans. Plusieurs approches sont actuellement à l’étude(5).

Une fois que les cellules souches de moelle osseuse CCR5 négatives et spécifiques au patient seront à portée de main, peut-être d’ici 2013, elles devront être étudiées pour leur sécurité et leur efficacité. Il pourrait s’agir de la phase la plus longue des travaux puisqu’il faudra prouver la survie à long terme et l’absence d’effets secondaires négatifs dans un modèle animal. Une estimation prudente pour cette phase est de 3 à 5 ans.

Donc, si le financement est disponible, on saura d’ici 5 à 8 ans si les cellules souches de moelle osseuse spécifiques aux patients, négatives pour le CCR5, sont un outil utile dans la lutte contre la maladie du VIH.

Le coût sera-t-il trop élevé ?

Jusqu’à ce que les efficacités avec lesquelles les cellules souches de moelle osseuse spécifiques au patient, CCR5-négatives, peuvent être dérivées soient connues, il ne sera pas possible de prédire les coûts globaux par traitement.

Cependant, étant donné le coût actuel de 25 000 à 50 000 dollars par an et par patient pour le suivi et le traitement de la maladie du VIH aux États-Unis, Il est fort probable que la thérapie par cellules souches soit beaucoup moins coûteuse.

Les scientifiques de Bedford Research commenceront le projet de cellules souches du testicule spécifique au patient en 2010, dès que le financement sera disponible.

1. Kiessling AA et Anderson SC 2007 Human Embryonic Stem Cells, Jones and Bartlett plublishers
2. Krishnan A,Zaia J, et Forman SJ 2003. Faut-il proposer une greffe de cellules souches aux patients séropositifs atteints de lymphome ? Bone Marrow Transplantation 32 : 741-748
3. Hutter G, Nowak D, Mosner M, Ganepola S, Mubig A, Allers K, Schneider T, Hofmann J, Kucherer C, Blau O, Blau I, Hofmann W, Thiel E 2009. New England Journal of Medicine 360 : 693-698.
4. Goodrich A, Ersek A, Varain N, Groza D, Cenariu M, Thain D, Almeida-Porada G, Porada C, Zanjani E 2010. Génération in vivo de cellules de type b à partir de cellules CD34+ différenciées à partir de cellules souches embryonnaires humaines. Experimental Hematology 38 : 516-525.
5. Shimizu S, Hong P, Arumugam B, Pokomo Ll, Boyer J, Koizumi N, Kittipongdaja P, Chen A, Bristol G, Ballic Z, Zack J, Yang O, Chen I, Lee B, An D 2010. Un ARN en épingle à cheveux courte très efficace régule puissamment à la baisse l’expression de CCR5 dans les organes lymphoïdes systémiques dans le modèle de souris hu-BLT. Blood 115 : 1534-1544.

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