Introduction

L’importance de l’endomètre pour le développement et le maintien de la grossesse est clairement prouvée. Cependant, on ne sait pas exactement quels facteurs endométriaux sont pertinents (1). L’examen histologique chez les couples qui souhaitent concevoir n’a guère de sens car une biopsie serait nécessaire. L’échographie transvaginale permet d’évaluer l’épaisseur de l’endomètre, le schéma d’écho et la perfusion endométriale (2). L’analyse échographique de l’épaisseur de l’endomètre (EMT) est la plus couramment réalisée, car il s’agit de la technique la plus facile et la plus reproductible.

La signification de l’épaisseur de l’endomètre a été étudiée dans de nombreuses études et dans des méta-analyses. Les investigations sont essentiellement limitées aux traitements de fécondation in vitro (FIV) avec une thérapie de stimulation à haute dose et aux traitements d’insémination intra-utérine (IUI) avec différents régimes de stimulation ovarienne.

Dans les traitements de FIV, un endomètre mince est associé à des taux de grossesse plus faibles. Le taux de grossesse clinique est lié à une moindre chance de grossesse si l’épaisseur de l’endomètre est ≤7 mm (OR 0,42, IC 95 % : 0,27, 0,67) (3). Les données concernant un endomètre épais ne sont pas aussi claires. Une étude précédente a décrit des taux de grossesse réduits chez les femmes ayant un endomètre >14 mm (4), alors que d’autres études n’ont pas trouvé de taux de grossesse réduits ou ont même trouvé des taux de grossesse accrus (5-7).

Chez les femmes subissant une IUI avec une stimulation à faible dose, une telle relation ne semble pas exister. Dans une méta-analyse récente portant sur les traitements IUI combinés à une stimulation par gonadotrophine, citrate de clomifène ou inhibiteur de l’aromatase, il n’y avait aucune preuve d’une différence dans l’EMT entre les femmes qui ont conçu et celles qui n’ont pas conçu (MDrandom : 0,51, IC 95 % : -0,05, 1,07) (8).

Parce que des traitements de stimulation ovarienne ont été utilisés, les résultats de ces études ne peuvent pas être transférés à la situation non stimulée. Par conséquent, les résultats de l’étude n’ont qu’une utilité limitée dans le cadre d’un bilan de fertilité pour l’infertilité afin d’évaluer la pertinence de l’endomètre comme cause de stérilité.

Sur la base de ce constat, nous avons étudié le taux de grossesse en fonction de l’épaisseur de l’endomètre en utilisant le modèle de FIV à cycle naturel (NC-IVF), dans lequel aucune stimulation ovarienne, à l’exception de l’induction de l’ovulation avec la gonadotrophine chorionique humaine, hCG, et la supplémentation en progestérone en phase lutéale, n’a été administrée.

Puisque des critères d’inclusion et d’exclusion stricts tels que le transfert d’un seul embryon ont été définis et que de nombreux facteurs de confusion sur le taux de grossesse ont ainsi pu être exclus, il s’agit peut-être de la première étude qui permet également une estimation prudente de l’importance de l’épaisseur de l’endomètre pour un événement de grossesse dans un cycle spontané.

Méthodes

Population étudiée et participants

L’étude rétrospective, observationnelle et monocentrique a été réalisée entre 2011 et 2016. Un total de 225 femmes, âgées de 18 à 42 ans avec des cycles menstruels réguliers (24-32 jours) et des concentrations basales de FSH <10 UI/L subissant leur premier traitement de cycle de FIV avec transfert d’un seul embryon ont été examinées. Les femmes se sont vu proposer les deux méthodes, NC-IVF et FIV conventionnelle, mais ont décidé elles-mêmes quelle thérapie elles préféraient. Les femmes sans transfert, avec une endométriose >rAFS II° (American Fertility Society révisée) (diagnostiquée par laparoscopie ou analyse clinique et échographique), avec des fibromes diagnostiqués par échographie ou, si l’échographie n’était pas concluante, par hystéroscopie, et avec un prélèvement de sperme par extraction de sperme testiculaire (TESE) ont été exclues.

Les patientes NC-IVF ont été suivies par échographie et analyse des concentrations d’hormone lutéinisante (LH) et d’E2. Lorsque le diamètre des follicules atteignait au moins 18 mm et que la concentration en E2 devait être ≥800 pmol/L, 5000 UI d’hCG (Pregnyl®, MSD Merck Sharp & Dohme GmbH, Lucerne, Suisse) étaient administrées et les patientes étaient programmées 36 heures plus tard pour le prélèvement d’ovocytes. L’EMT a été mesurée au moment de l’aspiration des ovocytes par différents médecins et différents appareils à ultrasons. L’épaisseur de l’endomètre a été mesurée en mm sans décimales dans notre routine clinique car les variations intra et interindividuelles ne justifiaient pas une mesure plus précise. Les follicules ont été aspirés sans anesthésie et sans analgésie à l’aide d’aiguilles 19G à lumière unique (220 mmHg) comme décrit ailleurs (9). Après aspiration, les follicules ont été rincés et aspirés 3 fois chacun en utilisant 2-5ml de milieu de rinçage avec héparine (SynVitro® Flush, Origio, Berlin, Allemagne). Le volume de rinçage a été adapté en fonction de la taille des follicules. La fécondation a été obtenue par ICSI standard dans tous les cas. Les embryons ont été transférés au jour 2 ou 3 après l’aspiration, car la culture à long terme n’était pas nécessaire avec un seul embryon. Les femmes ont reçu un soutien de la phase lutéale avec de la progestérone micronisée par voie vaginale. L’EMT au moment de l’aspiration des follicules ainsi que les taux de grossesse biochimiques et cliniques (définis par la détection échographique d’un sac amniotique) et le taux de naissance vivante ont été analysés par transfert d’embryon.

L’étude a été réalisée conformément aux recommandations du comité d’éthique local de l’IRB Internal Review Board, Inselspital Bern le 12 octobre 2012 (IRB 12-223). Tous les sujets ont donné leur consentement écrit éclairé conformément à la Déclaration d’Helsinki.

Analyse statistique

L’épaisseur de l’endomètre a d’abord été considérée comme une variable catégorielle et les femmes ont donc été divisées en deux groupes d’épaisseur de l’endomètre (≤7 mm vs >7 mm). Les caractéristiques de base des patientes ont été comparées pour les variables quantitatives en utilisant le test t, ou si l’hypothèse de normalité n’était pas satisfaite, par le test non paramétrique de Wilcoxon. Pour les variables qualitatives (cause de l’infertilité), le test du Chi carré a été utilisé ou par le test exact de Fisher lorsque la taille de l’échantillon était faible.

La grossesse clinique et le taux de naissance à vie ont été comparés en utilisant une régression logistique. Pour chaque résultat, nous avons d’abord évalué l’association brute (non ajustée) entre les catégories EMT et le résultat. Nous avons ensuite ajusté le modèle pour tenir compte des facteurs de confusion potentiels en incluant dans le modèle l’âge des femmes, le jour de l’aspiration folliculaire et l’IMC. La cause de l’infertilité n’a pas été prise en compte car il a été démontré dans une autre étude, non encore publiée, que la cause de l’infertilité n’est pas un facteur pronostique dans la NC-IVF. L’épaisseur de l’endomètre a ensuite été considérée comme une variable continue et son effet sur la grossesse et la naissance vivante a été analysé à l’aide d’une régression logistique. Pour chaque résultat, nous avons d’abord évalué l’association brute (non ajustée) et ajustée entre l’EMT et le résultat, en utilisant l’épaisseur de l’endomètre comme terme linéaire. Ensuite, nous avons examiné la linéarité de l’effet de l’EMT sur les résultats en ajustant un modèle de régression quadratique brut et ajusté et en testant si l’ajout d’un terme quadratique augmentait significativement l’ajustement du modèle. Les modèles ont été comparés à l’aide de tests de rapport de vraisemblance. La valeur P et l’intervalle de confiance des paramètres des modèles ont été estimés en utilisant l’approximation normale.

Résultats

Les concentrations globales d’AMH étaient de 12,0 pmol/l . Le taux de grossesse clinique et le taux de naissance vivante en fonction de l’épaisseur de l’endomètre sont présentés dans les figures 1, 2. L’épaisseur de l’endomètre était de 6 mm chez 6 femmes, 7 mm chez 21, 8 mm chez 31, 9 mm chez 17, 10 mm chez 15, 11 mm chez 9, 12 mm chez 5 et 16 mm chez 1 femme.

De même, il y avait également une tendance à un meilleur ajustement du modèle lors de la modélisation d’une relation quadratique entre l’épaisseur de l’endomètre et la naissance vivante (valeur p d’une comparaison de modèles = 0,08). Les modèles quadratiques bruts et ajustés indiquent une diminution des chances de grossesse pour un endomètre plus mince mais aussi pour un endomètre très épais (valeur p pour la relation quadratique : p brut = 0,066 ; p ajusté = 0,093).

Discussion

Principaux résultats

Cette étude a décrit pour la première fois l’association des taux de grossesse avec l’épaisseur de l’endomètre dans des cycles menstruels non stimulés avec des transferts d’embryons frais. L’évaluation a été ajustée pour les principaux facteurs qui pourraient influencer les chances de grossesse (âge) (10) et l’EMT (jour de l’aspiration et IMC) (11).

Points forts et limites

Pour minimiser l’influence des variables d’influence possibles, l’enquête a été réalisée en utilisant 105 cycles NC-IVF, dans lesquels – comme dans presque tous les cycles NC-IVF – un seul embryon a été transféré. Un nombre différent d’embryons n’aurait pas permis de comparer les taux de grossesse. Cependant, il faut noter que, premièrement, nous avons effectué une analyse rétrospective et, deuxièmement, que les critères d’inclusion et d’exclusion stricts ont abouti à un nombre limité de participants. Cela pourrait être une raison pour laquelle la signification n’a été atteinte que pour la grossesse mais pas pour le taux de naissance vivante.

L’épaisseur de l’endomètre a été analysée par plusieurs médecins utilisant différents appareils à ultrasons. Par conséquent, et en raison des variations intra et interindividuelles des mesures de l’endomètre, l’EMT a été analysée sans chiffres décimaux, ce qui aurait pu affecter la précision de l’analyse.

Nous avons défini la détection échographique d’un sac amniotique comme une grossesse clinique, ce qui pourrait expliquer le taux élevé de fausses couches. Cependant, le taux de fausses couches n’a pas pu être attribué à une épaisseur endométriale spécifique.

Interprétation

Dans toutes les études publiées à ce jour, l’association de l’épaisseur endométriale avec le taux de grossesse a été réalisée uniquement avec des stimulations de FIV à forte dose, des embryons cryoconservés (12) ou des stimulations d’IIU à faible dose. Les études sur la FIV ont suggéré une augmentation du taux de grossesse avec un endomètre >7 mm (3), tandis que les études sur l’IIU n’ont pas réussi à démontrer une telle relation (8). Notre étude a confirmé la réduction du taux de grossesse dans les thérapies FIV stimulées par la gonadotrophine avec une épaisseur endométriale ≤7 mm. Cependant, une augmentation du taux de grossesse dans un endomètre particulièrement épais de >11 mm (6), >13 mm (5) ou >14 mm (7), comme cela a été démontré avec les thérapies FIV stimulées par la gonadotrophine, n’a pas pu être confirmée. En revanche, nous avons même observé une tendance à des taux de grossesse plus faibles chez les femmes présentant un endomètre particulièrement épais. Dans les traitements IUI avec stimulation par gonadotrophine à faible dose, on n’a constaté ni une augmentation ni une réduction du taux de grossesse (8).

La raison des taux de grossesse réduits chez les patientes subissant des thérapies FIV stimulées par gonadotrophine avec une épaisseur endométriale ≤ 7 mm par rapport à une épaisseur endométriale >7 mm n’est pas claire. On a supposé que les concentrations d’oxygène dans la couche basale de l’endomètre sont plus élevées chez les patientes dont l’endomètre est mince, ce qui pourrait nuire à l’implantation de l’embryon (13). On a également supposé que les embryons se développant in vitro sont particulièrement sensibles à cette exposition plus élevée à l’oxygène (8).

Dans les traitements IUI à stimulation hormonale, il n’y a pas de corrélation significative entre l’épaisseur de l’endomètre et le taux de grossesse (8). Comme raison possible à cela, il a été discuté que les embryons se développent de manière plus robuste in vivo et sont moins sensibles à une forte exposition à l’oxygène (8). Cependant, cette explication est purement hypothétique. Par conséquent, on pourrait supposer que dans les traitements IUI à stimulation hormonale, un endomètre mince est associé à des taux de grossesse plus faibles, mais que cette association n’a pas pu être détectée. Dans la méta-analyse de Weiss et al. (8), l’analyse primaire a montré un endomètre significativement plus fin chez les femmes qui n’ont pas conçu (MD : 0,48, IC 95% : 0,18, 0,77). La signification n’a été perdue que lorsque le calcul a été effectué à l’aide d’un modèle à effets aléatoires (MD aléatoire : 0,51, IC 95% : -0,05, 1,07) qui a été choisi en raison de l’hétérogénéité des études. Cela soulève la question de savoir si un endomètre mince est également associé à des taux de grossesse plus faibles dans les traitements IUI stimulés ; cependant, cette association n’a pas pu être détectée en raison de l’hétérogénéité des études.

Les taux de grossesse ont également été étudiés dans des cycles naturels modifiés avec des transferts d’embryons congelés-décongelés (12). L’épaisseur moyenne de l’endomètre ne différait pas entre les patientes obtenant une grossesse continue et celles qui n’en obtenaient pas. Cependant, le taux de grossesse chez les femmes ayant un endomètre de <7 mm (n = 41) n’était que de 9,8 % alors qu’il était de 21,0 % chez les femmes ayant un endomètre de ≥7 mm (12). Même si les différences n’étaient pas statistiquement différentes, ces données soutiennent l’hypothèse, que les taux de grossesse sont plus faibles chez les femmes avec un endomètre mince, même dans les cycles non stimulés.

Les taux de grossesse plus faibles avec un endomètre mince dans les cycles non stimulés sont peu susceptibles d’être biologiquement plausibles. Il est peu probable qu’une tendance à un endomètre mince puisse être héritée si elle affecte significativement la fertilité. Il existe, bien sûr, de nombreux facteurs qui conduisent à un endomètre mince ou qui sont associés à un endomètre mince et réduisent les chances de grossesse. Les facteurs les plus pertinents sont les curetages multiples (14) et l’exposition de l’utérus aux radiations (15). Cependant, ces facteurs sont soit iatrogènes, soit dus à une pathologie acquise et ne peuvent donc pas expliquer les taux de grossesse réduits avec un endomètre mince comme décrit dans d’autres études. Dans notre étude, seulement 1/6 (16,7%) des femmes avec une épaisseur d’endomètre de 6 mm et 4/21 (19,0%) avec une épaisseur d’endomètre de 7 mm avaient subi un curetage et aucune une radiation utérine. En conséquence, un curetage pourrait être une raison pour un endomètre mince est quelques femmes mais pas dans la majorité.

D’autre part, la question se pose de savoir quelle est la pertinence d’un taux de grossesse réduit avec un endomètre mince. Sur les 6 femmes non enceintes de notre étude dont l’épaisseur de l’endomètre était de 6 mm, 3 femmes sont tombées enceintes par la suite. Ainsi, la pertinence clinique d’un endomètre mince sans cause reconnaissable telle que des curetages multiples, etc. est discutable.

Si l’endomètre d’une patiente est très fin, et si cela peut être une cause possible d’infertilité, la question des options thérapeutiques possibles se pose. La stimulation avec des œstrogènes peut difficilement être effectuée dans un cycle spontané, car des concentrations élevées d’œstrogènes réduisent la libération de FSH et inhibent la folliculogénèse et altèrent également la fonction endométriale (16). Santamaria et al. (17), ont mis au point un traitement à base de cellules souches dérivées de la moelle osseuse, qui semble augmenter les chances de grossesse en cas de syndrome d’Asherman réfractaire et d’atrophie endométriale. On peut se demander si une thérapie aussi complexe et encore expérimentale est utile dans les cas où l’endomètre est physiologiquement mince, car dans ces cas, l’endomètre est plus mince mais vraisemblablement intact sur le plan fonctionnel.

Les différences entre les études concernant l’effet d’un endomètre épais sur le taux de grossesse sont contradictoires. Dans les études sur la FIV stimulée par la gonadotrophine, un endomètre épais semble être associé à un taux de grossesse plus élevé (5-7). Cependant, une telle dépendance n’a pas pu être démontrée dans les thérapies IUI stimulées par les hormones (8). Nous avons même constaté une tendance à un taux de grossesse réduit. Cependant, il faut noter que cette constatation est basée sur un modèle statistique qui ne fournit qu’une tendance très vague vers un taux de grossesse plus faible avec un endomètre très épais. De plus, l’épaisseur qui entraîne une diminution du taux de grossesse ne peut être définie.

Les différences entre les études sont difficilement explicables. Il s’agit peut-être d’états physiologiquement différents de la fonction endométriale et de l’activité de la FIV, qui ne permettent pas de comparer les différents traitements car l’endomètre est susceptible d’être plus proliféré et œdémateux avec la stimulation par la gonadotrophine. Il est également possible que les différences soient dues au faible nombre de patientes dans notre étude, ce qui peut être considéré comme une faiblesse de notre étude. Comme les critères d’inclusion et d’exclusion étaient très stricts pour pouvoir examiner une population de patientes aussi homogène que possible, le nombre de patientes est limité.

En conclusion, l’étude a confirmé que l’endomètre mince est également associé à des taux de grossesse plus faibles dans les cycles non stimulés. Par conséquent, l’endomètre mince devrait être considéré comme un facteur pronostique indépendant pour l’obtention d’une grossesse. Cependant, comme le taux de grossesse chez les femmes ayant un endomètre mince n’est pas nul mais seulement réduit, l’endomètre mince ne doit pas être considéré comme une infertilité mais plutôt comme un facteur de réduction de la fertilité.

Contributions des auteurs

MvW a conçu l’étude, analysé les données et préparé le manuscrit. MvW, MF, VM, PS et AK ont recueilli les données. MF a préparé les données. MR et GG ont réalisé les statistiques. Tous les auteurs ont contribué à la collecte des données, à l’interprétation des résultats et à la révision du manuscrit final.

Funding

L’étude a été soutenue par une subvention de recherche sans restriction de l’IBSA Institut Biochimique SA.

Déclaration de conflit d’intérêts

GG a reçu des honoraires de consultant de MSD, Merck Serono, Glycotope, Ferring, IBSA, VitroLife, Finox, ReprodWissen GmBH et TEVA GmBH, ZIVA, Abbott, NMC Healthcare ; a reçu des honoraires de conférencier de Merck Serono, MSD, IBSA, VitroLife, ReprodWissen GmBH et Abbott.

Les autres auteurs déclarent que la recherche a été menée en l’absence de toute relation commerciale ou financière qui pourrait être interprétée comme un conflit d’intérêts potentiel.

Remerciements

Nous tenons à remercier le Dr Elizabeth Kraemer pour la révision linguistique et la correction du manuscrit.

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