L’utilisation concomitante des autres médicaments suivants est contre-indiquée:

Cisapride:Des cas d’événements cardiaques, y compris des torsades de pointes, ont été rapportés chez des patients auxquels le fluconazole et le cisapride étaient coadministrés. Une étude contrôlée a montré que l’administration concomitante de 200 mg de fluconazole une fois par jour et de 20 mg de cisapride quatre fois par jour a entraîné une augmentation significative des concentrations plasmatiques de cisapride et un allongement de l’intervalle QT. Le traitement concomitant par le fluconazole et le cisapride est contre-indiqué (voir rubrique 4.3).

Terfénadine : En raison de la survenue de dysrythmies cardiaques graves secondaires à un allongement de l’intervalle QTc chez les patients recevant des antifongiques azolés en association avec la terfénadine, des études d’interaction ont été réalisées. Une étude portant sur une dose quotidienne de 200 mg de fluconazole n’a pas permis de mettre en évidence un allongement de l’intervalle QTc. Une autre étude à une dose quotidienne de 400 mg et 800 mg de fluconazole a démontré que le fluconazole pris à des doses de 400 mg par jour ou plus augmente significativement les niveaux plasmatiques de la terfénadine lorsqu’il est pris en concomitance. L’utilisation conjointe de fluconazole à des doses de 400 mg ou plus et de terfénadine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). La coadministration de fluconazole à des doses inférieures à 400 mg par jour avec la terfénadine doit être soigneusement surveillée.

Astémizole : L’administration concomitante de fluconazole et d’astémizole peut diminuer la clairance de l’astémizole. L’augmentation des concentrations plasmatiques d’astémizole qui en résulte peut entraîner un allongement de l’intervalle QT et de rares occurrences de torsades de pointes. L’administration conjointe de fluconazole et d’astémizole est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Pimozide : Bien que cela n’ait pas été étudié in vitro ou in vivo, l’administration concomitante de fluconazole et de pimozide peut entraîner une inhibition du métabolisme du pimozide. L’augmentation des concentrations plasmatiques de pimozide peut entraîner un allongement de l’intervalle QT et de rares cas de torsades de pointes. L’administration conjointe de fluconazole et de pimozide est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Quinidine : Bien que non étudiée in vitro ou in vivo, l’administration concomitante de fluconazole et de quinidine peut entraîner une inhibition du métabolisme de la quinidine. L’utilisation de la quinidine a été associée à un allongement de l’intervalle QT et à de rares cas de torsades de pointes. L’administration conjointe de fluconazole et de quinidine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Erythromycine : L’utilisation concomitante de fluconazole et d’érythromycine a le potentiel d’augmenter le risque de cardiotoxicité (intervalle QT prolongé, torsades de pointes) et par conséquent de mort cardiaque subite. L’administration concomitante de fluconazole et d’érythromycine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

L’utilisation concomitante des autres médicaments suivants ne peut être recommandée :

Halofantrine : Le fluconazole peut augmenter la concentration plasmatique de l’halofantrine en raison d’un effet inhibiteur sur le CYP3A4. L’utilisation concomitante de fluconazole et d’halofantrine a le potentiel d’augmenter le risque de cardiotoxicité (intervalle QT prolongé, torsades de pointes) et par conséquent de mort cardiaque subite. Cette association doit être évitée (voir rubrique 4.4).

Utilisation concomitante qui doit être utilisée avec prudence

Amiodarone : l’administration concomitante de fluconazole et d’amiodarone peut augmenter l’allongement de l’intervalle QT. Par conséquent, il convient d’être prudent lors de l’association de ces deux médicaments, notamment avec du fluconazole à forte dose (800 mg).

L’utilisation concomitante des autres médicaments suivants entraîne des précautions d’emploi et des ajustements de dose :

L’effet des autres médicaments sur le fluconazole

Hydrochlorothiazide : Dans une étude d’interaction pharmacocinétique, l’administration simultanée de plusieurs doses d’hydrochlorothiazide à des volontaires sains recevant du fluconazole a augmenté la concentration plasmatique du fluconazole de 40%. Un effet de cette ampleur ne devrait pas nécessiter une modification du schéma posologique du fluconazole chez les sujets recevant des diurétiques concomitants.1

Rifampicine : L’administration concomitante de fluconazole et de rifampicine a entraîné une diminution de 25 % de l’ASC et une demi-vie plus courte de 20 % du fluconazole. Chez les patients recevant de la rifampicine de façon concomitante, une augmentation de la dose de Fluconazole en gélule doit être envisagée.

Des études d’interaction ont montré que lorsque le fluconazole oral est coadministré avec des aliments, de la cimétidine, des antiacides ou après une irradiation corporelle totale pour une transplantation de moelle osseuse, aucune altération cliniquement significative de l’absorption du fluconazole ne se produit.

L’effet du fluconazole sur d’autres médicaments

Le fluconazole est un inhibiteur modéré des isoenzymes 2C9 et 3A4 du cytochrome P450 (CYP). Le fluconazole est également un inhibiteur storng de l’isozyme CYP2C19. En plus des interactions observées/documentées mentionnées ci-dessous, il existe un risque d’augmentation de la concentration plasmatique d’autres composés métabolisés par les CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4 coadministrés avec le fluconazole. Il convient donc de faire preuve de prudence lors de l’utilisation de ces associations et de surveiller attentivement les patients. L’effet inhibiteur enzymatique du fluconazole persiste 4 à 5 jours après l’arrêt du traitement par le fluconazole en raison de la longue demi-vie du fluconazole (voir rubrique 4.3).

Alfentanil : Lors d’un traitement concomitant par fluconazole (400 mg) et alfentanil intraveineux (20 μg/kg) chez des volontaires sains, l’ASC 10 de l’alfentanil a été multipliée par 2, probablement par inhibition du CYP3A4. Un ajustement de la dose d’alfentanil peut être nécessaire.

Amitriptyline, nortriptyline : Le fluconazole augmente l’effet de l’amitriptyline et de la nortriptyline. La 5-nortriptyline et/ou la S-amitnptyline peuvent être mesurées au début du traitement combiné et après une semaine. La posologie de l’amitriptyline/nortriptyline doit être ajustée, si nécessaire

Amphotéricine B : L’administration simultanée de fluconazole et d’amphotéricine B chez des souris normales et immunodéprimées infectées a donné les résultats suivants : un petit effet antifongique additif dans l’infection systémique par C. albicans, aucune interaction dans l’infection intracrânienne par Cryptococcus neoformans, et un antagonisme des deux médicaments dans l’infection systémique par Aspergillus. fumigatus. La signification clinique des résultats obtenus dans ces études est inconnue.

Anticoagulants : Dans l’expérience post-commercialisation, comme avec d’autres antifongiques azolés, des événements hémorragiques (ecchymoses, épistaxis, saignements gastro-intestinaux, hématurie et méléna) ont été rapportés, en association avec des augmentations du temps de prothrombine chez les patients recevant du fluconazole en même temps que la warfarine. Lors d’un traitement concomitant par le fluconazole et la warfarine, le temps de prothrombine a été multiplié par 2, probablement en raison d’une inhibition du métabolisme de la warfarine par le CYP2C9. Chez les patients recevant des anticoagulants de type coumarine ou des anticoagulants de type indanedione en même temps que le fluconazole, le temps de prothrombine doit être soigneusement surveillé. Un ajustement de la dose de l’anticoagulant peut être nécessaire.

Benzodiazépines (action courte), c’est-à-dire midazolam, triazolam : Après administration orale de midazolam, le fluconazole a entraîné une augmentation substantielle des concentrations de midazolam et des effets psychomoteurs. La prise concomitante de 200 mg de fluconazole et de 7,5 mg de midazolam par voie orale a augmenté l’ASC et la demi-vie du midazolam de 3,7 fois et de 2,2 fois, respectivement. L’administration simultanée de 200 mg de fluconazole par jour et de 0,25 mg de triazolam par voie orale a multiplié l’ASC et la demi-vie du triazolam par 4,4 et 2,3, respectivement. Des effets potentialisés et prolongés du triazolam ont été observés lors d’un traitement concomitant avec le fluconazole. Si un traitement concomitant par benzodiazépine est nécessaire chez les patients traités par le fluconazole, il faut envisager de diminuer la dose de benzodiazépine, et les patients doivent être surveillés de manière appropriée.

Carbamazépine : Le fluconazole inhibe le métabolisme de la carbamazépine et une augmentation de la carbamazépine sérique de 30% a été observée. Il existe un risque de développer une toxicité de la carbamazépine. Un ajustement de la dose de carbamazépine peut être nécessaire en fonction des mesures de concentration/effet.

Anticholinergiques calciques : Certains antagonistes des canaux calciques (nifédipine, isradipine, amlodipine, vérapamil et félodipine) sont métabolisés par le CYP3A4. Le fluconazole a le potentiel d’augmenter l’exposition systémique des antagonistes des canaux calciques. Une surveillance fréquente des effets indésirables est recommandée.

Célécoxib : Lors d’un traitement concomitant par le fluconazole (200 mg par jour) et le célécoxib (200 mg), la Cmax et l’ASC du célécoxib ont augmenté de 68 % et 134 %, respectivement. La moitié de la dose de célécoxib peut être nécessaire en cas d’association avec le fluconazole.

Cyclophosphamide : le traitement combiné par cyclophosphamide et fluconazole entraîne une augmentation de la bilirubine et de la créatinine sériques. L’association peut être utilisée en prenant davantage en considération le risque d’augmentation de la bilirubine sérique et de la créatinine sérique.

Fentanyl : Un cas fatal d’intoxication au fentanyl dû à une possible interaction fentanyl fluconazole a été rapporté. De plus, il a été montré chez des volontaires sains que le fluconazole retardait significativement l’élimination du fentanyl. Une concentration élevée de fentanyl peut entraîner une dépression respiratoire. Les patients doivent être surveillés de près pour le risque potentiel de dépression respiratoire. Une adaptation de la posologie du fentanyl peut être nécessaire.

Inhibiteurs de la HMG CoA réductase : Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse augmente lorsque le fluconazole est coadministré avec des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4, comme l’atorvastatine et la simvastatine, ou par le CYP2C9, comme la fluvastatine. Si un traitement concomitant est nécessaire, le patient doit être surveillé pour détecter tout symptôme de myopathie et de rhabdomyolyse et la créatinine kinase doit être contrôlée. Les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase doivent être arrêtés si une augmentation marquée de la créatinine kinase est observée ou si une myopathie/rhabdomyolyse est diagnostiquée ou suspectée.

Ibrutinib : Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 tels que le fluconazole augmentent les concentrations plasmatiques d’ibrutinib et peuvent augmenter le risque de toxicité. Si l’association ne peut être évitée, réduire la dose d’ibrutinib à 280 mg une fois par jour (deux gélules) pendant la durée d’utilisation de l’inhibiteur et assurer une surveillance clinique étroite.

Olaparib : Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 tels que le fluconazole augmentent les concentrations plasmatiques d’olaparib ; l’utilisation concomitante n’est pas recommandée. Si l’association ne peut être évitée, limiter la dose d’olaparib à 200 mg deux fois par jour.

Immunosuppresseurs (c’est-à-dire ciclosporine, everolimus, sirolimus et tacrolimus):

Ciclosporine : Le fluconazole augmente significativement la concentration et l’ASC de la ciclosporine. Lors d’un traitement concomitant par 200 mg de fluconazole par jour et de la ciclosporine (2,7 mg/kg/jour), on a observé une augmentation de 1,8 fois de l’ASC de la ciclosporine. Cette association peut être utilisée en réduisant la dose de ciclosporine en fonction de la concentration de ciclosporine.

Evérolimus : Bien qu’il n’ait pas été étudié in vivo ou in vitro, le fluconazole peut augmenter les concentrations sériques de l’évérolimus par inhibition du CYP3A4.

Sirolimus : Le fluconazole augmente les concentrations plasmatiques de sirolimus vraisemblablement en inhibant le métabolisme du sirolimus via le CYP3A4 et la P-glycoprotéine. Cette association peut être utilisée avec un ajustement de la dose de sirolimus en fonction des mesures d’effet/concentration.

Tacrolimus : Le fluconazole peut augmenter jusqu’à 5 fois les concentrations sériques du tacrolimus administré par voie orale en raison de l’inhibition du métabolisme du tacrolimus par le CYP3A4 dans les intestins. Aucune modification pharmacocinétique significative n’a été observée lorsque le tacrolimus est administré par voie intraveineuse. Une augmentation des taux de tacrolimus a été associée à une néphrotoxicité. La dose de tacrolimus administrée par voie orale doit être diminuée en fonction de la concentration de tacrolimus.

Losartan : le fluconazole inhibe le métabolisme du losartan en son métabolite actif (E-31 74) qui est responsable de la majeure partie de l’antagonisme des récepteurs de l’angiotensine Il qui se produit pendant le traitement par le losartan. Les patients doivent faire surveiller leur tension artérielle en permanence.

Méthadone : Le fluconazole peut augmenter la concentration sérique de la méthadone. Un ajustement de la dose de méthadone peut être nécessaire.

Médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens : La Cmax et l’ASC du flurbiprofène ont été augmentées de 23 % et de 81 %, respectivement, lorsqu’elles ont été coadministrées avec du fluconazole par rapport à l’administration du flurbiprofène seul. De même, la Cmax et l’ASC de l’isomère pharmacologiquement actif ont été augmentées de 15 % et 82 %, respectivement, lorsque le fluconazole a été coadministré avec l’ibuprofène racémique (400 mg) par rapport à l’administration de l’ibuprofène racémique seul.

Bien que cela n’ait pas été spécifiquement étudié, le fluconazole a le potentiel d’augmenter l’exposition systémique d’autres AINS qui sont métabolisés par le CYP2C9 (par exemple naproxène, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés aux AINS est recommandée. Un ajustement de la dose des AINS peut être nécessaire.

Phénytoïne : Le fluconazole inhibe le métabolisme hépatique de la phénytoïne. L’administration concomitante répétée de 200 mg de fluconazole et de 250 mg de phénytoïne par voie intraveineuse, a provoqué une augmentation de l’ASC24 de la phénytoïne de 75% et de la Cmin de 128%. En cas de coadministration, les taux de concentration sérique de phénytoïne doivent être surveillés afin d’éviter une toxicité de la phénytoïne.

Prednisone : On a rapporté le cas d’un patient transplanté hépatique traité par prednisone qui a développé une insuffisance corticosurrénale aiguë lors de l’arrêt d’un traitement de trois mois par fluconazole. L’arrêt du fluconazole a vraisemblablement provoqué une augmentation de l’activité du CYP3A4 qui a entraîné une augmentation du métabolisme de la prednisone. Les patients sous traitement à long terme par le fluconazole et la prednisone doivent être surveillés attentivement pour détecter une insuffisance corticosurrénalienne lors de l’arrêt du fluconazole.

Rifabutine : Le fluconazole augmente les concentrations sériques de la rifabutine, entraînant une augmentation de l’ASC de la rifabutine jusqu’à 80%. Des cas d’uvéite ont été signalés chez des patients auxquels on avait administré conjointement du fluconazole et de la rifabutine. En cas de traitement combiné, les symptômes de toxicité de la rifabutine doivent être pris en considération.

Saquinavir : Le fluconazole augmente l’ASC et la Cmax du saquinavir d’environ 50 % et 55 % respectivement, en raison de l’inhibition du métabolisme hépatique du saquinavir par le CYP3A4 et de l’inhibition de la P-glycoprotéine. L’interaction avec le saquinavir/ritonavir n’a pas été étudiée et pourrait être plus marquée. Un ajustement de la dose de saquinavir peut être nécessaire.

Sulfonylurées : Il a été démontré que le fluconazole prolonge la demi-vie sérique des sulfonylurées orales administrées de façon concomitante (par exemple, chlorpropamide, glibenclamide, glipizide, tolbutamide) chez des volontaires sains. Une surveillance fréquente de la glycémie et une réduction appropriée de la dose de sulfonylurée sont recommandées pendant la coadministration.

Théophylline : Dans une étude d’interaction contrôlée par placebo, l’administration de 200 mg de fluconazole pendant 14 jours a entraîné une diminution de 18 % de la vitesse moyenne de clairance plasmatique de la théophylline. Les patients qui reçoivent de fortes doses de théophylline ou qui présentent un risque accru de toxicité de la théophylline doivent être surveillés pour déceler tout signe de toxicité de la théophylline pendant le traitement par le fluconazole. Le traitement doit être modifié si des signes de toxicité apparaissent.

Tofacitinib : L’exposition du tofacitinib est augmentée lorsque le tofacitinib est administré conjointement avec des médicaments qui entraînent à la fois une inhibition modérée du CYP3A4 et une forte inhibition du CYP2C19 (par exemple, le fluconazole). Par conséquent, il est recommandé de réduire la dose de tofacitinib à 5 mg une fois par jour lorsqu’il est associé à ces médicaments.

Alcaloïdes de la pervenche : Bien que cela n’ait pas été étudié, le fluconazole peut augmenter les taux plasmatiques des vinca-alcaloïdes (par exemple, la vincristine et la vinblastine) et entraîner une neurotoxicité, ce qui est probablement dû à un effet inhibiteur sur le CYP3A4.

Vitamine A : Sur la base d’un rapport de cas chez un patient recevant un traitement combiné avec de l’acide tout-trans-rétinoïde (une forme acide de la vitamine A) et du fluconazole, des effets indésirables liés au SNC se sont développés sous la forme d’une pseudo-tumeur cérébrale, qui a disparu après l’arrêt du traitement par le fluconazole. Cette association peut être utilisée mais il convient de garder à l’esprit l’incidence des effets indésirables liés au SNC.

Voriconazole : (inhibiteur du CYP2C9 et du CYP3A4) : L’administration concomitante de voriconazole oral (400 mg Q12h pendant 1 jour, puis 200 mg Q12h pendant 2,5 jours) et de fluconazole oral (400 mg le jour 1, puis 200 mg Q24h pendant 4 jours) à 8 sujets masculins en bonne santé a entraîné une augmentation de la Cmax et de l’ASCτ du voriconazole de 57 % (IC à 90 % : 20 %, 107 %) et 79 % (IC à 90 % : 40 %, 128 %) en moyenne, respectivement. La dose et/ou la fréquence réduites de voriconazole et de fluconazole qui élimineraient cet effet n’ont pas été établies. Une surveillance des effets indésirables associés au voriconazole est recommandée si le voriconazole est utilisé de façon séquentielle après le fluconazole.

Zidovudine : Le fluconazole augmente la Cmax et l’ASC de la zidovudine de 84% et 74%, respectivement, en raison d’une diminution d’environ 45% de la clairance orale de la zidovudine. De même, la demi-vie de la zidovudine a été prolongée d’environ 128 % après l’association avec le fluconazole. Les patients recevant cette association doivent être surveillés pour le développement d’effets indésirables liés à la zidovudine. Une réduction de la dose de zidovudine peut être envisagée.

Azithromycine : Une étude ouverte, randomisée, croisée à trois voies chez 18 sujets sains a évalué l’effet d’une dose orale unique de 1200 mg d’azithromycine sur la pharmacocinétique d’une dose orale unique de 800 mg de fluconazole ainsi que les effets du fluconazole sur la pharmacocinétique de l’azithromycine. Il n’y a pas eu d’interaction pharmacocinétique significative entre le fluconazole et l’azithromycine.

Contraceptifs oraux : Deux études pharmacocinétiques avec un contraceptif oral combiné ont été réalisées en utilisant des doses multiples de fluconazole. Il n’y a pas eu d’effets pertinents sur le taux d’hormones dans l’étude avec 50 mg de fluconazole, alors qu’avec 200 mg par jour, les ASC de l’éthinylestradiol et du lévonorgestrel ont été augmentées de 40 % et 24 %, respectivement. Ainsi, l’utilisation de doses multiples de fluconazole à ces doses est peu susceptible d’avoir un effet sur l’efficacité du contraceptif oral combiné.

Ivacaftor : La coadministration avec l’ivacaftor, un potentialisateur du régulateur de la conductance transmembranaire de la mucoviscidose (CFTR), a multiplié par 3 l’exposition à l’ivacaftor et par 1,9 l’exposition à l’hydroxyméthyl-ivacaftor (M1). Une réduction de la dose d’ivacaftor à 150 mg une fois par jour est recommandée pour les patients prenant en concomitance des inhibiteurs modérés du CYP3A, tels que le fluconazole et l’érythromycine.