EFFETS SECONDAIRES

Les effets indésirables suivants sont discutés plus en détail dans d’autres sections de la notice :

• Réactions à la perfusion .
• Arrêt cardiopulmonaire .
• Toxicité pulmonaire .
• Toxicité dermatologique .
• Hypomagnésémie et anomalies électrolytiques .

Expérience des essais cliniques

Parce que les essais cliniques sont réalisés dans des conditions très variables, les taux d’effets indésirables observés dans les essais cliniques d’un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux des essais cliniques d’un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.

Les données décrites dans la section Mises en garde et précautions reflètent l’exposition à ERBITUX chez 1373 patients atteints de SCCHN ou de CRC inscrits aux essais cliniques et traités à la dose recommandée pendant une durée médiane de 7 à 14 semaines .

Les effets indésirables les plus fréquents dans les essais cliniques sur ERBITUX (incidence ≥25 %) comprennent les effets indésirables cutanés (y compris les éruptions cutanées, le prurit et les modifications des ongles), les céphalées, la diarrhée et les infections.

Carcinome épidermoïde de la tête et du cou (SCCHN)

En association avec la radiothérapie

L’innocuité d’ERBITUX en association avec la radiothérapie par rapport à la radiothérapie seule a été évaluée dans BONNER. Les données décrites ci-dessous reflètent l’exposition à ERBITUX chez 420 patients atteints de SCCHN localement ou régionalement avancé. ERBITUX a été administré à la dose recommandée (dose initiale de 400 mg/m², suivie de 250 mg/m² par semaine). Les patients ont reçu une médiane de 8 perfusions (intervalle de 1 à 11) .

Le tableau 2 fournit la fréquence et la gravité des effets indésirables dans BONNER.

Tableau 2 : Effets indésirables sélectionnés chez ≥10% des patients présentant un SCCHN locorégional avancé (BONNER)a

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Effet indésirable	ERBITUX avec radiothérapie (n=208)		Radiothérapie seule (n=212)
	Grades 1-.4b	Grades 3 et 4	Grades 1-4	Grades 3 et 4
Général
Asthenia	56	4	49	5
Fièvre	29	1	13	1
Mal de tête	19	<1	8	<1
Frissonsc	16	0	5	0
Réaction à la perfusion	15	3	2	0
Infection	13	1	9	1
Gastro-intestinal
Nausea	49	2	37	2
Emèse	29	2	23	4
Diarrhée	19	2	13	1
Dyspepsie	14	0	9	1
Métabolisme et nutrition
Perte de poids	84	11	72	7
Déshydratation	25	6	19	8
Augmentation de l’alanine transaminasee	43	2	21	1
Augmentation de l’aspartate transaminasee	38	1	24	1
Augmentation de la phosphatase alcalinee	33	<1	24	0
Respiratoire
Pharyngite	26	3	19	4
Dermatologique
Eruption cutanée acnéiforme	87	17	10	1
Dermatite par irradiation	86	23	90	18
Réaction au site d’application	18	0	12	1
Prurit	16	0	4	0
aEffets indésirables survenant chez ≥10% des patients dans le bras association ERBITUX et à une incidence plus élevée (≥5%) par rapport au bras rayonnement seul. bLes effets indésirables ont été classés à l’aide du NCI CTC, version 2.0. cComprend les cas également signalés comme réaction à la perfusion. dRéaction à la perfusion définie comme tout événement décrit à tout moment pendant l’étude clinique comme « réaction allergique » ou « réaction anaphylactoïde », ou tout événement survenant le premier jour de l’administration décrit comme « réaction allergique », « réaction anaphylactoïde », « fièvre », « frissons », « frissons et fièvre » ou « dyspnée ». eSelon les mesures de laboratoire, et non selon les effets indésirables signalés, le nombre de sujets dont les échantillons ont été testés variait de 205 à 206 pour le bras ERBITUX avec radiation ; 209 à 210 pour la radiation seule. fEruption acnéiforme définie comme tout événement décrit comme « acné », « éruption », « éruption maculopapulaire », « éruption pustulaire », « peau sèche » ou « dermatite exfoliative ».

L’incidence globale des toxicités tardives liées à la radiothérapie (tous grades confondus) était plus élevée chez les patients recevant ERBITUX en association avec la radiothérapie que chez ceux recevant la radiothérapie seule. Les sites suivants ont été touchés : glandes salivaires (65 % contre 56 %), larynx (52 % contre 36 %), tissu sous-cutané (49 % contre 45 %), muqueuse (48 % contre 39 %), œsophage (44 % contre 35 %), peau (42 % contre 33 %). L’incidence des toxicités tardives de grade 3 ou 4 liées à la radiothérapie était similaire entre le groupe radiothérapie seule et le groupe ERBITUX avec radiothérapie.

En association avec un traitement à base de platine et de fluorouracile

L’innocuité d’un produit à base de cetuximab en association avec un traitement à base de platine et de fluorouracile ou un traitement à base de platine et de fluorouracile seul a été évaluée dans l’étude EXTREME. Les données décrites ci-dessous reflètent l’exposition à un produit à base de cetuximab chez 434 patients atteints d’une maladie locorégionale récurrente ou d’un SCCHN métastatique. Étant donné qu’ERBITUX procure une exposition environ 22 % plus élevée que le produit à base de cétuximab, les données fournies ci-dessous peuvent sous-estimer l’incidence et la gravité des effets indésirables prévus avec ERBITUX pour cette indication ; toutefois, la tolérabilité de la dose recommandée est appuyée par les données sur l’innocuité provenant d’autres études sur ERBITUX . Le cetuximab a été administré par voie intraveineuse à une dose de 400 mg/m² pour la dose initiale, suivie de 250 mg/m² par semaine. Les patients ont reçu une médiane de 17 perfusions (intervalle de 1 à 89) .

Le tableau 3 fournit la fréquence et la gravité des effets indésirables dans EXTREME.

Tableau 3 : Effets indésirables sélectionnés chez ≥10% des patients présentant une maladie locorégionale récurrente ou un SCCHN métastatique (EXTREME)a

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Effet indésirable	Cetuximab avec traitement à base de platine et fluorouracile.à base de platine et de fluorouracile (n=219)		Traitement à base de platine et fluorouracile seul (n=215)
	Grades 1-4b	Grades 3 et 4	Grades 1-.4	Grades 3 et 4
OEil
Conjonctivite	10	0	0	0
Gastro-intestinal
Nausea	54	4	47	4
Diarrhée	26	5	16	1
Site général et administratif
Pyrexie	22	0	13	1
Réaction à la perfusionc	10	2	<1	0
Infections
Infectiond	44	11	27	8
Métabolisme et nutrition
Anorexie	25	5	14	1
Hypocalcémie	12	4	5	1
Hypokaliémie	12	7	7	5
Hypomagnésémie	11	5	5	1
Dermatologique
Rashe acnéiforme	70	9	2	0
Eruption cutanée	28	5	2	0
Acné	22	2	0	0
Dermatite acnéiforme	15	2	0	0
Dermatite sèche	14	0	<1	0
Alopécie	12	0	7	0
aEffets indésirables survenant chez ≥10% des patients dans le bras combinaison cetuximab et à une incidence plus élevée (≥5%) par rapport au traitement à base de platine et au fluorouracile seul.à base de platine et fluorouracile seul. bLes effets indésirables ont été classés en utilisant le NCI CTC, version 2.0. cRéaction à la perfusion définie comme « réaction anaphylactique », « hypersensibilité », « fièvre et/ou frissons », « dyspnée » ou « pyrexie » le premier jour de l’administration. dL’infection exclut les événements liés à la septicémie qui sont présentés séparément. eÉruption acnéiforme définie comme « acné », « dermatite acnéiforme », « peau sèche », « éruption exfoliative », « éruption cutanée », « éruption érythémateuse », « éruption maculaire », « éruption papulaire » ou « éruption pustuleuse ». Chémothérapie = cisplatine et fluorouracile ou carboplatine et fluorouracile

Pour les troubles cardiaques, environ 9% des patients des deux bras de traitement dans EXTREME ont connu un événement cardiaque. La majorité de ces événements sont survenus chez les patients ayant reçu du cisplatine et du fluorouracile avec ou sans cetuximab. Des troubles cardiaques ont été observés chez 11 % et 12 % des patients ayant reçu du cisplatine et du fluorouracile avec ou sans cétuximab, respectivement, et 6 % et 4 % des patients ayant reçu du carboplatine et du fluorouracile avec ou sans cétuximab, respectivement. Dans les deux bras, l’incidence des événements cardiovasculaires était plus élevée dans le sous-groupe contenant du cisplatine et du fluorouracile. Un décès attribué à des événements cardiovasculaires ou à une mort subite a été rapporté chez 3 % des patients du bras cétuximab avec traitement à base de platine et fluorouracile et chez 2 % des patients du bras traitement à base de platine et fluorouracile seul.

Cancer colorectal métastatique (mCRC)

En association avec FOLFIRI

La sécurité d’un produit à base de cétuximab en association avec FOLFIRI ou FOLFIRI seul a été évaluée dans CRYSTAL. Les données décrites ci-dessous reflètent l’exposition à un produit à base de cetuximab chez 667 patients atteints de cancer colorectal métastatique de type sauvage K-Ras, exprimant l’EGFR. ERBITUX fournit une exposition environ 22 % plus élevée que ce produit ; toutefois, les données d’innocuité de CRYSTAL sont cohérentes quant à l’incidence et à la gravité des effets indésirables avec celles observées pour ERBITUX dans cette indication. Le cetuximab a été administré par voie intraveineuse à une dose initiale de 400 mg/m², suivie de 250 mg/m² par semaine. Les patients ont reçu une médiane de 24 perfusions (intervalle de 1 à 224) .

Les réactions indésirables graves comprenaient l’embolie pulmonaire, qui a été signalée chez 4,4 % des patients traités par le cétuximab avec FOLFIRI par rapport à 3,4 % des patients traités par FOLFIRI seul.

Le tableau 4 fournit la fréquence et la gravité des réactions indésirables dans CRYSTAL.

Tableau 4 : Effets indésirables sélectionnés chez ≥10% des patients présentant un cancer colorectal métastatique de type K-Ras sauvage et exprimant l’EGFR, Cancer colorectal métastatique (CRYSTAL)a

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Effet indésirable	Cetuximab avec FOLFIRI (n=317)		FOLFIRI seul (n=350)
	Grades 1-.4b	Grades 3 et 4	Grades 1-4	Grades 3 et 4
Hématologique
Neutropénie	49	31	42	24
Eye
Conjonctivite	18	<1	3	0
Gastro-intestinal
Diarrhée	66	16	60	10
Stomatite	31	3	19	1
Dyspepsie	16	0	9	0
Général et Administration Site
Pyrexie	26	1	14	1
Diminution du poids	15	1	9	1
Réaction à la perfusionc	14	2	<1	0
Infections
Paronychie	20	4	<1	0
Métabolisme et Nutrition
Anorexie	30	3	23	2
Dermatologique
Acné-comme Rashd	86	18	13	<1
Rash	44	9	4	0
Dermatite Acnéiforme	26	5	<1	0
Peau sèche	22	0	4	0
Acné	14	2	0	0
Prurit	14	0	3	0
Palmar-plantaire	19	4	4	<1
Fissures cutanées	19	2	1	0
aEffets indésirables survenant chez ≥10% des patients dans le bras association cétuximab et à une incidence plus élevée (≥5%) par rapport au bras FOLFIRI seul. bLes effets indésirables ont été classés en utilisant le NCI CTC, version 2.0. cRéaction à la perfusion définie comme tout événement répondant aux concepts médicaux d’allergie/anaphylaxie à tout moment pendant l’étude clinique ou tout événement survenant le premier jour d’administration et répondant aux concepts médicaux de dyspnée et de fièvre ou par les événements suivants : « infarctus aigu du myocarde », « angine de poitrine », « angioedème », « crise autonome », « pression artérielle anormale », « pression artérielle diminuée », « pression artérielle augmentée », « insuffisance cardiaque », « insuffisance cardio-pulmonaire », « insuffisance cardiovasculaire », « clonus », « convulsion », « phénomène de non-retour coronaire », « épilepsie », « hypertension », « crise hypertensive », « urgence hypertensive », « hypotension », « réaction liée à la perfusion », « perte de conscience », « infarctus du myocarde », « ischémie myocardique », « angine de poitrine », « choc », « mort subite », « syncope » ou « hypertension systolique ». dÉruption cutanée de type acnéique définie par les événements suivants : « acné », « acné pustuleuse », « éruption papillon », « dermatite acnéiforme », « éruption médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques », « peau sèche », « érythème », « éruption exfoliative », « folliculite », « éruption génitale », « éruption cutanéo-muqueuse », « prurit », « éruption », « éruption érythémateuse », « éruption folliculaire », « éruption généralisée », « éruption maculaire », « éruption maculo-papulaire », « éruption maculo-vésiculaire », « éruption morbilliforme », « éruption papulaire », « éruption papulo-squameuse », « éruption prurigineuse », « éruption pustuleuse », « éruption rubelliforme », « éruption scarlatiniforme », « éruption vésiculaire », « exfoliation cutanée », « hyperpigmentation cutanée », « plaque cutanée », « télangiectasie » ou « xérose ».

En tant que monothérapie

L’innocuité d’ERBITUX avec les meilleurs soins de soutien (BSC) ou les BSC seuls a été évaluée dans l’étude CA225-025. Les données décrites ci-dessous reflètent l’exposition à ERBITUX chez 242 patients atteints d’un cancer colorectal métastatique (CCRm) de type sauvage K-Ras, exprimant l’EGFR. ERBITUX a été administré par voie intraveineuse à la posologie recommandée (dose initiale de 400 mg/m², suivie de 250 mg/m² par semaine). Les patients ont reçu une médiane de 17 perfusions (intervalle de 1 à 51) .

Le tableau 5 présente la fréquence et la gravité des effets indésirables dans l’étude CA225-025.

Tableau 5 : Effets indésirables sélectionnés chez ≥10% des patients présentant un cancer colorectal métastatique de type K-Ras sauvage, exprimant l’EGFR, K-Ras, exprimant l’EGFR et traités par ERBITUX en monothérapie (étude CA225-025)a

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Réaction indésirable	ERBITUX avec BSC (n=118)		BSC seul (n=124)
	Grades 1-.4b	Grades 3 et 4	Grades 1-4	Grades 3 et 4
Dermatologique
Eruption cutanée/désquamation	95	16	21	1
Peau sèche	57	0	15	0
Prurit	47	2	11	0
Autre-Dermatologie	35	0	7	2
Modifications des ongles	31	0	4	0
Général
Fatigue	91	31	79	29
Fièvre	25	3	16	0
Réactions à la perfusionc	18	3	0	0
Rigosités, frissons	16	1	3	0
Douleurs
Douleurs-Autre	59	18	37	10
Maux de tête	38	2	11	0
Douleurs osseuses	15	4	8	2
Pulmonaire
Dyspnée	49	16	44	13
Toux	30	2	19	2
Gastro-intestinal
Nausea	64	6	50	6
Constipation	53	3	38	3
Diarrhée	42	2	23	2
Vomissements	40	5	26	5
Stomatite	32	1	10	0
Autres	22	12	16	5
Déshydratation	13	5	3	0
Sécheresse de la bouche	12	0	6	0
Goût Perturbation	10	0	5	0
Infection
Infection sans neutropénie	38	11	19	5
Musculosquelettique
Arthralgie	14	3	6	0
Neurologique
Neuropathie-sensorielle	45	1	38	2
Insomnie	27	0	13	0
Confusion	18	6	10	2
Anxiété	14	1	5	1
Depression	14	0	5	0
aEffets indésirables survenant chez ≥10% des patients du bras ERBITUX avec BSC et à une incidence plus élevée (≥5%) par rapport au bras BSC seul. bLes effets indésirables ont été classés en utilisant le NCI CTC, version 2.0. cRéaction à la perfusion définie comme tout événement (frissons, rigidité, dyspnée, tachycardie, bronchospasme, oppression thoracique, gonflement, urticaire, hypotension, bouffées vasomotrices, éruption cutanée, hypertension, nausées, angioedème, douleur, transpiration, tremblements, fièvre médicamenteuse ou autre réaction d’hypersensibilité) enregistré par l’investigateur comme étant lié à la perfusion.

En association avec l’irinotécan

ERBITUX, à la posologie recommandée, a été administré en association avec l’irinotécan chez 354 patients atteints de mCRC récurrent exprimant l’EGFR dans le cadre des études CP02-9923 et BOND.

Les effets indésirables les plus fréquents étaient les suivants : éruption acnéiforme (88 %), asthénie/malaise (73 %), diarrhée (72 %) et nausées (55 %). Les effets indésirables de grade 3-4 les plus fréquents étaient la diarrhée (22%), la leucopénie (17%), l’asthénie/malaise (16%) et l’éruption acnéiforme (14%).

Immunogénicité

Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel d’immunogénicité. La détection de la formation d’anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. De plus, l’incidence observée de la positivité des anticorps (y compris les anticorps neutralisants) dans un test peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment la méthodologie du test, la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement des échantillons, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison de l’incidence des anticorps anti-cétuximab dans les études ci-dessous avec l’incidence des anticorps anti-cétuximab dans d’autres études ou pour d’autres produits peut être trompeuse.

Une méthodologie ELISA a été utilisée pour caractériser l’incidence des anticorps anti-cétuximab. L’incidence des anticorps se liant à l’anticétuximab chez 105 patients (provenant des études I4E-MC-JXBA, I4E-MC-JXBB et I4E-MC-JXBD) ayant au moins un échantillon sanguin post-base (≥4 semaines après la première administration d’ERBITUX) était <5%.

Expérience post-commercialisation

Les réactions indésirables suivantes ont été identifiées lors de l’utilisation post-approbation d’ERBITUX. Comme ces réactions sont signalées volontairement par une population de taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’estimer de façon fiable leur fréquence ou d’établir une relation de cause à effet avec l’exposition au médicament.

• Neurologique : Méningite aseptique
• Gastro-intestinale : Inflammation des muqueuses
• Dermatologique : Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, maladie mucocutanée bulleuse potentiellement mortelle et mortelle

Lire l’intégralité des informations de prescription de la FDA pour Erbitux (Cetuximab)

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