L’agent favorisant l’éveil, le modafinil, est un traitement efficace et bien toléré pour l’amélioration de l’éveil chez les patients souffrant de somnolence excessive associée à la narcolepsie.1,2,3 Bien que le mécanisme d’action précis du modafinil n’ait pas été établi, les résultats des études précliniques suggèrent que le modafinil pourrait favoriser l’éveil par son action sélective sur les zones du cerveau responsables du maintien de l’éveil normal4,5,6.

Dans deux essais cliniques à grande échelle, en double aveugle et contrôlés par placebo, d’une durée de 9 semaines, l’administration uniquotidienne de modafinil à des doses de 200 mg et 400 mg a permis d’améliorer significativement l’éveil jusqu’au milieu de l’après-midi1,2. La demi-vie d’élimination relativement longue du modafinil (12 à 14 heures)7 appuie encore davantage un schéma posologique uniquotidien.

Malgré ces observations cliniques et pharmacocinétiques, certains patients narcoleptiques qui ont des réponses satisfaisantes au modafinil en début de journée peuvent ressentir une somnolence en fin d’après-midi ou en soirée. Une amélioration significative de l’état d’éveil a été démontrée avec des schémas à dose fractionnée de modafinil dans trois études antérieures3,8,9, mais l’efficacité comparative avec des schémas à dose unique quotidienne n’a pas été établie. Nous avons récemment terminé deux études similaires, randomisées, en double aveugle et en parallèle, qui comparaient les effets relatifs de diverses doses et schémas posologiques de modafinil sur l’éveil tout au long de la journée chez des patients souffrant de narcolepsie et présentant une somnolence résiduelle en fin d’après-midi ou en soirée après des réponses satisfaisantes plus tôt dans la journée. Nous présentons ici une analyse combinée des données de ces deux études.

Méthode

Conception de l’étude

Les données ont été regroupées à partir de deux études (l’une dans un centre, l’autre dans trois centres), utilisant des conceptions similaires d’études randomisées, en double aveugle et parallèles de 3 semaines. Les comités d’examen institutionnels des centres respectifs ont approuvé le protocole et tous les patients ont donné leur consentement éclairé. Après une période de sélection d’une semaine, les patients qui répondaient aux critères d’inclusion ont été répartis au hasard dans l’un des quatre schémas posologiques de modafinil pendant trois semaines : 200 mg une fois par jour (0700 heure), 400 mg une fois par jour (0700 heure), 400 mg en dose fractionnée (200 mg, 0700 heure ; 200 mg, 1200 heure), et 600 mg en dose fractionnée (400 mg, 0700 heure ; 200 mg, 1200 heure). Les doses du matin (7 heures) ont été administrées au cours du petit déjeuner, tandis que les doses de midi (12 heures) ont été administrées au cours du déjeuner. Pour les patients recevant 400 mg une fois par jour, 400 mg en dose fractionnée et 600 mg en dose fractionnée, le modafinil a été initié à une dose de 200 mg et augmenté progressivement (tableau 1). Chaque période de traitement de l’étude était précédée d’une période d’élimination du placebo d’une ou deux semaines, en simple aveugle, au cours de laquelle les patients recevaient le placebo correspondant le matin (7 heures) et à midi. Les patients se sont rendus dans leurs centres respectifs après avoir terminé la période de lavage (ligne de base) et à la fin de 3 semaines de traitement en double aveugle.

Patients

Cinq patients âgés de 18 à 70 ans et un patient âgé de 14 ans avec un diagnostic actuel de narcolepsie tel que défini par l’American Sleep Disorders Association10 ont participé à l’étude. Tous les patients avaient des données historiques de polysomnographie nocturne et de test de latence du sommeil multiple (MSLT) (c’est-à-dire dans les 5 ans précédant la sélection), une réponse thérapeutique positive au modafinil mais une somnolence résiduelle en fin d’après-midi ou en soirée, et une évaluation de l’impression globale clinique de la gravité (CGI-S)11 de ≥4 (au moins modérément malade) en ce qui concerne la somnolence en fin d’après-midi/en soirée lors de la visite de sélection. Une description plus détaillée des critères de sélection des patients a été publiée précédemment12. La plupart des patients (N=46 ; 82 %) prenaient du modafinil 400 mg/jour ; sept patients (13 %), 200 mg/jour ; deux patients (4 %), 300 mg/jour ; et 1 patient (2 %), 600 mg/jour lors de la visite de dépistage.

ÉVALUATIONS

Efficacité

L’efficacité a été évaluée à l’aide d’un test de maintien de l’éveil (MWT) étendu13, de l’impression clinique globale de changement (CGI-C),11 et de l’échelle de somnolence d’Epworth (ESS).14 La méthodologie associée à l’utilisation de ces évaluations a été décrite précédemment12. Le MWT est une évaluation objective de la somnolence qui mesure la capacité du patient à rester éveillé. Le MWT a été modifié à plusieurs reprises au cours des essais précédents. Dans les essais actuels, les séances de test individuelles duraient 30 minutes et la période de test s’étendait sur toute la journée, y compris des séances menées le matin (9 h et 11 h), l’après-midi (13 h et 15 h) et le soir (17 h et 19 h). Le CGI peut être utilisé pour évaluer la réponse au traitement en mesurant le niveau initial de sévérité de l’état clinique du patient au départ, ou le changement par rapport au départ, et aide les médecins à comprendre la pertinence des effets cliniques de l’augmentation de la vigilance. L’ESS est un questionnaire validé destiné aux patients qui permet de déterminer dans quelle mesure la somnolence excessive (ES) interfère avec la vie quotidienne des patients. Pour cette évaluation, le patient répond à des questions concernant la probabilité de s’endormir en effectuant huit activités courantes et non stimulantes. Un bref examen physique et des mesures des signes vitaux ont été effectués après la session de 1500 heures.

Sécurité

Les événements indésirables et leur gravité (légère, modérée ou sévère) et leur relation avec le médicament de l’étude ont été enregistrés tout au long de l’étude. Des tests de laboratoire clinique standard, un examen physique complet et un électrocardiogramme à 12 dérivations (ECG) ont été réalisés lors de la sélection et de la visite finale.

Analyse statistique

Un modèle d’analyse de covariance (ANCOVA) utilisant des données transformées par rang15, avec le traitement comme facteur et la valeur de base comme covariable, a été réalisé pour les comparaisons entre les groupes de traitement pour chaque variable continue (c’est-à-dire, changement moyen par rapport à la ligne de base du temps de latence du sommeil de l’EMC pour les six sessions de 9 h à 19 h ; changement moyen par rapport à la ligne de base des sessions du matin, de l’après-midi et du soir de l’EMC ; et changement moyen par rapport à la ligne de base du score total de l’ESS). Les comparaisons au sein du groupe entre les valeurs de base et les valeurs finales ont été effectuées à l’aide d’un test t apparié sur des données transformées en rang. La proportion de patients restant éveillés pendant les 20 premières minutes de chaque séance de MWT a été calculée, et les comparaisons entre groupes ont été effectuées à l’aide d’une analyse de régression logistique avec le traitement comme facteur et la valeur initiale comme covariable. Les résultats du CGI-C ont été analysés à l’aide d’un modèle de probabilité proportionnelle avec le traitement comme facteur et la valeur initiale comme covariable. Tous les tests statistiques étaient bilatéraux et réalisés au niveau de signification de 5 %. Tous les patients ayant reçu le médicament à l’étude ont été inclus dans l’analyse de sécurité.

RESULTATS

Patients

Sur les 56 patients randomisés pour le traitement, 11 ont reçu le modafinil 200 mg une fois par jour, 23 ont reçu le modafinil 400 mg une fois par jour, 10 ont reçu le schéma à dose fractionnée de 400 mg de modafinil et 12 ont reçu le schéma à dose fractionnée de 600 mg de modafinil. Les caractéristiques démographiques et initiales des patients des quatre groupes de traitement étaient comparables (tableau 2). L’âge des patients variait de 14 à 71 ans (moyenne ∼43 ans). La majorité (N=52 ; 93 %) des patients de l’étude étaient blancs, et un peu plus de la moitié étaient des hommes (N=29 ; 52 %). La plupart des patients (77 % ; N=43) étaient nettement, gravement ou extrêmement malades. Les 56 patients ont tous terminé la période d’étude en double aveugle de 3 semaines.

Évaluations de l’efficacité

Toutes les doses et tous les schémas posologiques de modafinil ont significativement amélioré la capacité des patients à maintenir l’éveil sur la base des temps de latence de sommeil MWT moyens quotidiens totaux à la semaine 3 par rapport à la ligne de base (p<0,01) (Figure 1). Des effets dose-réponse ont été observés (p<0,05). En ce qui concerne la somnolence de fin d’après-midi/soirée (17h00 à 19h00), chacun des deux régimes à dose fractionnée de modafinil a produit des améliorations moyennes significativement plus importantes par rapport à la ligne de base dans la latence de sommeil MWT (p<0,05) que le régime de 200 mg une fois par jour (Figure 2, panneau A).

À la ligne de base, seulement 11% (6 sur 56) de tous les patients étaient capables de rester éveillés pendant les 20 premières minutes des sessions MWT le soir (Tableau 3). Après 3 semaines de traitement par le modafinil, le pourcentage de patients dans les 4 groupes de traitement qui étaient capables de rester éveillés pendant les 20 premières minutes des sessions MWT du soir était significativement augmenté à 38% (21 sur 56, p<0,05). Une proportion significativement plus élevée de patients recevant le modafinil à dose fractionnée de 600 mg ou à dose fractionnée de 400 mg a pu maintenir l’éveil pendant au moins 20 minutes au cours des deux sessions MWT du soir, par rapport à ceux recevant le schéma posologique de 200 mg en une prise quotidienne (p<0,05) (figure 2, panneau B).

Au départ du placebo, aucun des patients de l’étude n’a pu maintenir l’éveil pendant les 20 premières minutes des sessions MWT du matin ou de l’après-midi. Après 3 semaines de traitement, le groupe modafinil 600 mg en dose fractionnée présentait la plus grande proportion de patients capables de maintenir l’éveil pendant les 20 premières minutes des sessions MWT le matin et l’après-midi, suivi par les groupes modafinil 400 mg en dose fractionnée, 400 mg une fois par jour et 200 mg une fois par jour (tableau 3).

Après 3 semaines de traitement, tous les schémas posologiques du modafinil ont amélioré l’éveil, comme le démontrent les réductions des scores totaux moyens de l’ESS par rapport à la base. Une amélioration significative par rapport à la ligne de base des scores moyens de l’ESS a été observée chez les patients recevant le modafinil à 200 mg (p<0,05) et 400 mg (p<0,0001) une fois par jour et à 600 mg (p<0,05) en dose fractionnée.

Les quatre schémas posologiques de modafinil ont amélioré l’état clinique global (CGI-C) après 3 semaines de traitement, par rapport à la ligne de base (figure 3). En ce qui concerne la somnolence en fin d’après-midi/soirée, la proportion de patients évalués comme étant « beaucoup améliorés » ou « très améliorés » était la plus élevée parmi ceux recevant les schémas posologiques de modafinil 600 mg et 400 mg en dose fractionnée : 92 % et 80 %, respectivement, contre 70 % des patients du groupe 400 mg en une prise par jour et 27 % des patients du groupe 200 mg en une prise par jour. La proportion de patients évalués comme étant au moins « améliorés » était significativement plus élevée dans les groupes modafinil 600-mg à dose fractionnée (100%), 400-mg à dose fractionnée (90%) et le groupe 400-mg une fois par jour (91%) que dans le groupe 200-mg une fois par jour (55%, p<0,01).

Évaluations de la sécurité

Tous les schémas posologiques du modafinil ont été bien tolérés. Au total, 10 patients ont signalé des effets indésirables : sept recevant le modafinil 400 mg une fois par jour et un recevant chacun le modafinil 200 mg une fois par jour, le modafinil 400 mg en dose fractionnée et le modafinil 600 mg en dose fractionnée. Tous les effets indésirables étaient d’une gravité légère ou modérée. Aucun événement indésirable grave n’a été signalé, et aucun patient n’a abandonné l’étude en raison d’événements indésirables. Un patient recevant 400 mg une fois par jour a subi des effets indésirables (agitation légère à modérée, irritabilité, nervosité, anxiété, troubles gastro-intestinaux et insomnie) qui ont conduit à l’arrêt temporaire du modafinil ; toutefois, le patient a poursuivi le protocole établi. Les effets indésirables les plus fréquents évalués par le ou les investigateurs comme étant possiblement ou probablement liés au traitement ont été des effets gastro-intestinaux (nausées et dyspepsie), qui sont survenus chez un total de trois patients (5 %) ayant reçu des régimes de modafinil à raison de 200 mg ou 400 mg une fois par jour. Les autres effets indésirables potentiellement liés au modafinil ont été les céphalées (N=1) et la labilité émotionnelle (N=1), qui sont survenues avec le régime de 400 mg en une prise par jour, et l’anxiété (N=1), qui est survenue avec le régime de 200 mg en une prise par jour (incidence globale de 2 % pour chaque effet indésirable). Les résultats des tests de laboratoire, des examens physiques, des mesures des signes vitaux et des enregistrements ECG n’ont indiqué aucune anomalie cliniquement significative liée au traitement.

DISCUSSION

Les enquêtes incluses dans cette analyse ont été les premières à comparer directement l’efficacité des régimes à dose unique quotidienne et à dose fractionnée de modafinil dans l’amélioration de l’éveil tout au long de la journée d’éveil chez les patients atteints de narcolepsie qui ont connu une réponse positive au modafinil en début de journée mais ont eu une somnolence ultérieure en fin de journée. Les résultats de l’étude MWT ont montré que 600 mg de modafinil administrés en dose fractionnée et 400 mg administrés soit une fois par jour soit en dose fractionnée étaient significativement plus efficaces pour maintenir l’éveil tout au long de la journée que 200 mg une fois par jour dans cette population. Des améliorations significatives de l’état clinique (CGI) en ce qui concerne la somnolence du soir ont également démontré que les schémas posologiques plus élevés administrés en une fois par jour et en dose fractionnée étaient significativement meilleurs que la dose de 200 mg administrée en une fois par jour pour faciliter l’éveil tout au long de la journée. Les quatre schémas posologiques du modafinil (200 mg en une prise par jour, 400 mg en une prise par jour, 400 mg en doses fractionnées et 600 mg en doses fractionnées) ont amélioré de façon significative l’éveil diurne et l’état clinique général par rapport aux valeurs de départ. Le modafinil a été généralement bien toléré, sans différence apparente dans la fréquence ou la sévérité des effets indésirables entre les schémas posologiques et sans arrêt du traitement en raison d’effets indésirables.

Bien que les schémas de modafinil en une fois par jour et en dose fractionnée n’aient pas été directement comparés dans les essais cliniques précédents, l’efficacité de différentes doses et schémas posologiques de modafinil a été évaluée précédemment. Ces résultats suggèrent que la dose de 400 mg une fois par jour est supérieure à celle de 200 mg une fois par jour pour maintenir l’état d’éveil tout au long de la journée. En revanche, dans deux essais cliniques à grande échelle, aucune différence statistique d’efficacité n’a été constatée entre les doses de 200 mg et de 400 mg de modafinil administrées une fois par jour.1,2 Cependant, ces dernières études ont porté sur une population différente, n’ont pas été conçues pour évaluer l’éveil en fin de journée et ont utilisé des procédures de test différentes. Les essais précédents portaient sur des patients n’ayant jamais reçu de modafinil1,2, alors que la présente étude porte sur des patients stabilisés par des doses moyennes de modafinil plus élevées (environ 368 mg/jour). Dans ces essais précédents, le modafinil était administré environ une heure avant la première session de MWT, et les évaluations MWT étaient interrompues en début d’après-midi. Comme les concentrations sériques de modafinil atteignent leur maximum 2 à 4 heures après l’administration, le calendrier des tests utilisé dans le protocole de la présente étude offrait une meilleure possibilité de distinguer les effets des doses de 200 mg et de 400 mg sur une période plus longue. En utilisant un protocole MWT prolongé, nous avons pu saisir les différences de réponse entre les doses testées et les régimes de dose dans la soirée (1700-1900 heures). Enfin, les études incluses dans cette analyse ont employé des sessions de MWT de 30 minutes plutôt que de 20 minutes, minimisant ainsi le potentiel d’un effet plafond.16

Dans la présente étude, nous avons constaté une amélioration significative de la somnolence en fin d’après-midi et en soirée avec les schémas à dose fractionnée de 400 mg et 600 mg de modafinil. Broughton et al. ont démontré des différences d’efficacité liées à la dose entre un régime à dose fractionnée de 200 mg et un régime à dose fractionnée de 400 mg.3 Dans leur étude, qui utilisait une session MWT de 40 minutes, la dose fractionnée de 400 mg a amélioré de façon significative la latence du sommeil MWT à tous les moments du test (c’est-à-dire à 9 h 30, 11 h 30, 13 h 30 et 15 h 30), alors que la dose fractionnée de 200 mg n’a amélioré de façon significative la latence du sommeil que lors des deux sessions de test suivant la dose de midi (c’est-à-dire à 13 h 30 et 15 h 30). Les régimes à dose fractionnée de modafinil ont également été évalués dans deux essais croisés8,9, mais les différences dose-réponse n’ont pas été évaluées. Les patients recevant des schémas posologiques de modafinil à dose fractionnée dans ces essais8,9 (300 mg/jour et 300 mg-500 mg, respectivement) ont montré une amélioration significative de l’éveil, évaluée par le MWT, l’ESS et les journaux des patients, sans effets indésirables sur le sommeil nocturne. Similairement à nos résultats, Billiard et al.9 ont rapporté que le modafinil 300 mg en dose fractionnée réduisait la somnolence diurne excessive, mesurée par la latence du sommeil sur le MWT, du matin (1000 heures) jusqu’au début de la soirée (1800 heures).

Les résultats de la présente étude peuvent avoir des implications importantes pour la posologie optimale du modafinil, mais plusieurs limitations doivent être prises en compte. Bien que des améliorations significatives par rapport à la ligne de base aient été démontrées dans les mesures objectives de l’éveil et de l’état clinique général pour tous les schémas posologiques du modafinil, la petite taille de l’échantillon pour chaque groupe de traitement (N≤23) peut avoir limité la détection des différences de traitement. Ainsi, ces résultats doivent être confirmés dans des essais contrôlés utilisant des échantillons de plus grande taille. De plus, les études n’ont inclus que des patients narcoleptiques ayant une réponse clinique documentée au modafinil. Étant donné qu’un ensemble complexe de facteurs génétiques, immunologiques et environnementaux peut influencer la réponse d’un patient au modafinil17, l’ampleur de la réponse clinique observée dans notre étude peut être exagérée par rapport à la population de patients narcoleptiques dans son ensemble. De plus, comme l’étude ne comprenait que des patients souffrant de somnolence en fin d’après-midi/soirée malgré des réponses diurnes satisfaisantes au modafinil, les effets observés en fonction du moment de la journée peuvent ne pas être reproductibles chez tous les patients narcoleptiques. Néanmoins, les avantages démontrés de diverses doses et schémas posologiques de modafinil pour prolonger l’éveil tout au long de la journée peuvent s’appliquer aux patients présentant un schéma de réponse au traitement similaire à celui des patients de l’échantillon étudié. Enfin, les présentes études ne comportaient pas de polysomnographie nocturne ni d’estimations subjectives du sommeil et de la qualité du sommeil pour évaluer les effets potentiels des schémas posologiques du modafinil sur le sommeil. Par conséquent, nous ne pouvons pas vérifier à partir de ces études que les schémas posologiques n’ont pas interféré avec le sommeil nocturne. D’autres études, cependant, ont rapporté que des doses uniquotidiennes de 200 mg et 400 mg1,2 et des doses fractionnées de 200 mg et 400 mg3 de modafinil n’ont pas eu d’effet sur le sommeil enregistré objectivement.

Vu l’émergence d’une somnolence en fin de journée chez certains patients narcoleptiques traités avec la dose uniquotidienne approuvée de modafinil, il est évident que la pharmacocinétique de cet agent n’est pas toujours en corrélation avec ses effets pharmacodynamiques. Chez ces patients, un schéma posologique biquotidien peut être plus approprié que le schéma traditionnel à une prise par jour. Cette analyse groupée a révélé que l’ajout d’une dose de modafinil de 200 mg en milieu de journée à des doses matinales de 200 mg ou de 400 mg est bien toléré et maintient efficacement l’éveil pendant toute la journée d’éveil chez les patients narcoleptiques qui présentaient une somnolence en fin d’après-midi ou en soirée avec des schémas posologiques uniquotidiens de modafinil.

ACKNOWLEDGMENTS

Cette étude a été soutenue par Cephalon, Inc.

Le Dr. Schwartz est consultant auprès de Cephalon Inc, et le Dr. Feldman fait partie du bureau des conférenciers de Cephalon Inc. Speakers Bureau.

TABLEAU 1. Plan posologique pour chaque régime de traitement

TABLE 2. Caractéristiques démographiques et de base des patients de l’étude

TABLE 3. Patients de l’étude maintenant leur état d’éveil pendant les 20 premières minutes des séances de MWT le matin, l’après-midi et le soir au départ et après le traitement

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