(Version 6.1 ; dernière mise à jour le 22 janvier 2021)

Input de Beth Shaz, MD ; Cindy Dunbar, MD ; Chris Hillyer, MD ; Parameswaran Hari, MD ; Terry Gernsheimer, MD ; Richard Davey, MD ; et Evan Bloch.

Note : Veuillez consulter la clause de non-responsabilité de l’ASH concernant l’utilisation des informations suivantes .

Quelles sont les preuves que le plasma convalescent pourrait être bénéfique dans COVID-19 ?

L’utilisation du plasma convalescent (CP) collecté auprès d’individus précédemment infectés pour transférer passivement des anticorps afin de protéger ou de traiter les humains remonte à près de 100 ans. Les résultats de petites séries de cas lors des précédentes épidémies de coronavirus MERS et SRAS ont suggéré que le PC est sûr et peut conférer des avantages cliniques, notamment une clairance virale plus rapide, en particulier lorsqu’il est administré au début de l’évolution de la maladie1. La grande majorité des patients qui se remettent de la maladie du COVID-19 développent des anticorps circulants contre diverses protéines du SRAS-CoV-2 2 à 3 semaines après l’infection, qui sont détectables par ELISA ou d’autres tests quantitatifs et qui sont souvent en corrélation avec la présence d’anticorps neutralisants. L’immunité semble être protectrice, d’après les études sur les primates montrant que les animaux ne pouvaient pas être réinfectés expérimentalement par le SRAS-CoV-2 des semaines à des mois plus tard, la détection de cellules B mémoires capables de produire des anticorps neutralisants chez les patients après l’infection, et l’apparition très peu fréquente de COVID-19 récurrents chez les patients guéris.

De multiples études ont maintenant rapporté l’utilisation de plasma convalescent (PCC) COVID-19 pour traiter les patients COVID-19, sans effets indésirables inattendus ou graves (voir ci-dessous). Bon nombre des premières études étaient basées sur l’observation et non randomisées, chez des patients atteints d’une maladie grave ou critique, compliquées par l’évolution des interventions thérapeutiques supplémentaires au fil du temps, telles que les stéroïdes, les antiviraux et d’autres médicaments ; l’hétérogénéité des patients ; et le manque d’analyses détaillées du contenu en anticorps neutralisants des unités perfusées. Plus de 100 000 patients ont été inscrits dans un programme d’accès élargi parrainé par la FDA américaine et coordonné par la Mayo Clinic. Bien que l’état de nombreux patients se soit amélioré sur le plan clinique, le rôle spécifique du CCP n’était pas clair, compte tenu du traitement par d’autres thérapies, notamment des antiviraux et/ou des corticostéroïdes. Dans une étude rétrospective d’un sous-ensemble de ces patients (n=3082) avec des données disponibles sur le titre d’anticorps neutralisants dans la PCC administrée, le risque relatif de mortalité était plus faible chez les patients hospitalisés mais non ventilés recevant une PCC à titre élevé par rapport à une PCC à titre faible.2

Les données s’accumulent à partir d’essais contrôlés randomisés (ECR) réalisés dans le monde entier, différant en ce qui concerne la population cible, la gravité de la maladie, les mesures des résultats et la caractérisation du statut et des titres d’anticorps chez les donneurs et les receveurs. Plusieurs des premiers essais n’ont pas réussi à démontrer leur importance (par exemple, en Chine, aux Pays-Bas et en Espagne), en partie parce qu’ils n’ont pas pu atteindre leurs objectifs de recrutement. De nombreux essais ont porté sur des patients hospitalisés gravement malades, malgré des résultats cohérents et des considérations théoriques en faveur de l’administration de la PCC à un stade précoce par rapport à l’apparition des symptômes. Un ECR en Argentine n’a montré aucun avantage pour la PCC chez les patients gravement malades et un ECR indien n’a pas trouvé de différence significative dans le résultat chez les patients modérément malades atteints de COVID-193,4. Cependant, une forte proportion des donneurs indiens de CCP présentaient des anticorps faibles ou absents. Un autre essai en Argentine a recruté des patients âgés atteints de COVID-19 léger dans les 3 jours suivant l’apparition des symptômes et n’a administré que des CCP à titre élevé, et a signalé une moindre progression vers une maladie respiratoire grave dans le groupe CCP5. Les directives de traitement actuelles du NIH ne recommandent pas l’utilisation du CCP.

Quels sont les risques potentiels du plasma convalescent pour le COVID-19 ?

Plus de 100 000 personnes ont reçu du CCP aux États-Unis et beaucoup plus dans le monde : aux États-Unis, des données de sécurité ont été publiées pour 20 000 patients qui ont reçu du CCP via le programme d’accès élargi.6 On a observé que le plasma convalescent conférait un risque comparable à celui du plasma non immunisé. On a observé que le plasma convalescent présentait un risque comparable à celui du plasma non immunisé. L’incidence des événements indésirables graves était inférieure à 1 %, la plupart étant considérés comme non liés au PCC. Les risques généraux connus de la transfusion de plasma comprennent les réactions allergiques, la surcharge circulatoire associée à la transfusion (TACO) et les lésions pulmonaires aiguës associées à la transfusion (TRALI). D’autres préoccupations spécifiques ont été soulevées concernant le CCP avant le déploiement, notamment l’aggravation des lésions tissulaires à médiation immunitaire par le biais d’un renforcement dépendant des anticorps (ADE), l’affaiblissement de l’immunité endogène et la transmission transfusionnelle du SRAS-CoV-2. Ces événements spécifiques n’ont pas été démontrés avec le CCP.

Quels mécanismes existent pour que les prestataires puissent accéder aux essais cliniques de thérapie par plasma convalescent COVID-19 ou à d’autres mécanismes pour délivrer ce traitement aux patients ? Qu’est-ce que l’autorisation d’utilisation d’urgence?

Le 23 août 2020, la FDA américaine a accordé une autorisation d’utilisation d’urgence (EUA) de la CCP chez les personnes hospitalisées atteintes de COVID-19. Le langage de l’EUA suggère un traitement précoce au cours de l’hospitalisation, et l’utilisation d’unités de CCP à  » titre élevé « , mesuré par des tests spécifiques d’Ig antivirales et des critères de seuil de titre. Les unités de CCP (y compris celles collectées avant l’EUA) qui n’ont pas fait l’objet de tels tests, ou qui n’atteignent pas le seuil de titre, seront considérées comme  » à faible titre « , mais pourront toujours être administrées dans le cadre de l’EUA selon le jugement du clinicien traitant, au moins jusqu’au 28 février 2021.

En outre, les essais cliniques en cours se poursuivent, y compris pour des indications non couvertes par l’EUA. Il s’agit notamment d’ECR pour la prophylaxie après une exposition à haut risque, le traitement précoce avant une hospitalisation, et des essais portant spécifiquement sur des patients pédiatriques. L’administration précoce de tout traitement par anticorps passif à des patients non hospitalisés, y compris le CCP, les globulines hyperimmunes et les anticorps monoclonaux, est logique étant donné la possibilité d’atténuer la réplication virale et les lésions tissulaires, empêchant ainsi la progression vers une maladie grave. Étant donné que de nombreux patients s’améliorent d’eux-mêmes, un grand nombre de sujets sera nécessaire pour démontrer un bénéfice de la PCC. Jusqu’à présent, l’accréditation à ces ECR a été un défi majeur.

Comment le plasma convalescent est-il collecté ?

Le CCP est obtenu à partir de patients rétablis (p. ex., donneurs potentiels), qui font un don dans des centres de collecte de sang ou d’autres centres de collecte, ces organismes de collecte de sang testent ensuite le plasma pour les niveaux d’anticorps SRAS-CoV-2 et les marqueurs de maladies infectieuses standard avant de libérer les plasmas pour une utilisation clinique. Certains centres utilisent la disponibilité du dépistage des niveaux d’anticorps du SRAS-CoV-2 pour inciter les donneurs. La plasmaphérèse est un moyen souhaitable de recueillir de grands volumes de plasma. Les tests cliniques qui mesurent le niveau d’anticorps réagissant contre diverses protéines du SRAS-CoV-2 sont largement disponibles et peuvent être corrélés – bien qu’imparfaitement – avec les titres d’anticorps neutralisants, et pourraient donc être utilisés pour prédire la puissance des unités CCP, bien que les données sur cette relation continuent d’évoluer. Il est important de considérer la plateforme de test ainsi que la spécificité (par exemple, réactif avec la protéine de pointe vs nucléocapside) et la classe d’anticorps (IgG vs total) lors de l’évaluation des résultats, étant donné les différences majeures rapportées pour les tests sérologiques commerciaux disponibles concernant les corrélations avec l’activité des anticorps neutralisants.

Comment les personnes rétablies se portent-elles volontaires pour donner du plasma de convalescence ?

Les donneurs potentiels doivent avoir eu une infection documentée par le SRAS-CoV-2 (soit une positivité par écouvillonnage nasopharyngé, soit une positivité sérologique), être exempts de symptômes depuis au moins 14 jours et répondre aux critères standard d’admissibilité des donneurs de sang. Actuellement, les personnes qui ont elles-mêmes été traitées par PC pour leur propre maladie à COVID-19 ne sont pas autorisées à donner des produits sanguins, y compris du plasma convalescent, pendant trois mois. Les personnes ayant reçu des vaccins COVID-19 ne sont pas autorisées à donner du PC (voir ici et ici). Les dons peuvent être effectués aussi fréquemment qu’une fois par semaine pendant plusieurs mois avant que les titres d’anticorps ne commencent à diminuer. La fréquence des dons autorisée varie selon les centres de transfusion sanguine. Voici une liste de sites permettant d’orienter les donneurs potentiels :

• AABB : Informations sur le don de plasma de convalescence et une fonction qui aide les donneurs potentiels à localiser les centres de don agréés par l’AABB. Les donneurs contactent ensuite ces centres pour plus d’informations sur l’éligibilité.
• FDA Don de plasma COVID-19 : Liste des endroits où donner du plasma convalescent pour la transfusion ou la fabrication de globuline hyperimmune.
• Projet national de plasma convalescent COVID-19

Quelles autres thérapies d’immunité passive sont disponibles ou en cours de développement pour COVID-19 ?

Des thérapies d’anticorps passifs plus ciblées ou purifiées deviennent disponibles pour le COVID-19, notamment la globuline hyperimmune (concentrant l’activité des anticorps neutralisants jusqu’à dix fois) et les anticorps monoclonaux. En novembre 2020, deux préparations d’anticorps monoclonaux neutralisant le SRAS-CoV-2 ont reçu une autorisation de mise sur le marché aux États-Unis pour le traitement du COVID-19 léger à modéré chez les patients présentant un risque élevé d’évolution vers une maladie grave, sur la base d’analyses intermédiaires d’essais cliniques de phase précoce7 (et non publiées), rapportant une diminution de l’excrétion virale, des symptômes et des hospitalisations avec le traitement par anticorps. Une préparation, le bamlanivimab, consiste en un seul anticorps, et la seconde préparation est une combinaison de deux anticorps, le casirivimab et l’imdevimab, tous dirigés contre la protéine de pointe du SRAS-CoV2. Cependant, les essais cliniques recrutant des patients hospitalisés ont été mis en attente ou arrêtés en raison d’événements de sécurité et/ou d’un manque d’efficacité dans les analyses intermédiaires pour les deux préparations d’anticorps. D’autres essais cliniques de ces thérapies et d’autres anticorps purifiés ou conçus sont en cours, la plupart se concentrant sur le traitement des personnes exposées à très haut risque mais pas encore PCR positif, ou des patients à haut risque tôt après une infection confirmée, des paramètres plus susceptibles d’être bénéfiques pour toute thérapie passive par anticorps.

Le NIH COVID-19 Treatment Guidelines panel a déclaré qu’il n’y a pas suffisamment de données pour recommander ou non l’utilisation d’anticorps monoclonaux pour le traitement des patients ambulatoires atteints de COVID-19 léger à modéré. Ils ont également indiqué que le médicament ne devrait pas être utilisé chez les patients hospitalisés en dehors d’un essai clinique. Compte tenu de la distribution et de la difficulté d’administrer ces anticorps par voie intraveineuse aux patients ambulatoires infectés par le SRAS-CoV-2, ces médicaments ne sont pas utilisés à grande échelle, malgré l’EUA, même chez les patients à très haut risque au moment du diagnostic ou des premiers symptômes. Les patients immunodéprimés moins susceptibles d’être protégés par la vaccination et présentant un risque plus élevé de progression vers une maladie grave constitueraient en théorie une population cible pour l’administration précoce de thérapies par anticorps passifs ou de CCP.

1. Casadevall A, Pirofski L. L’option des sérums convalescents pour contenir le COVID-19. J Clin Invest, 10.1172/JCI138003.
2. Niveaux d’anticorps plasmatiques des convalescents et risque de décès dû au COVID-19, New Eng J Med, 2021. 10.1056/NEJMoa2031893.
3. Agarwal A, et al. Convalescent plasma in the management of moderate COVID-19 in adults in India : open label phase II multicentre randomised controlled trial (PLACID trial), Brit Med J, 2020 371:m3939 http://dx.doi.org/10.1136/bmj.m3939.
4. Simonovich VA et al. A randomized trial of convalescent plasma in severe COVID-19 pneumonia. New Eng J Med, 2020. 10.1056/NEJMoa2031304.
5. Libster R, et al. Thérapie précoce par plasma à titre élevé pour prévenir les COVID-19 graves chez les personnes âgées. New Eng J Med, 2021. 10.1056/NEJMoa2033700.
6. Joyner MJ, et al. Indicateurs précoces de sécurité du plasma convalescent COVID-19 chez 5000 patients. J Clin Invest, 10.1172/JCI140200.
7. Chen et al. Anticorps neutralisant le SRAS-CoV-2 LY-CoV555 chez des patients externes avec Covid-19. N Engl J Med, 2020 : 10.1056/NEJMoa2029849.

Pour des informations complémentaires, voir :

• FDA : Trois options pour administrer le plasma convalescent compte tenu de l’autorisation d’utilisation d’urgence, et une période de 90 jours de discrétion d’application pour utiliser le plasma déjà collecté qui ne répondrait pas autrement à l’EUA
• Le combat est en nous : Mettre en relation les survivants avec les centres de don de sang et de plasma agréés
• Résumé des efforts en matière de plasma convalescent et de thérapie par anticorps supplémentaire dans le monde
• Webinaire de l’AASH sur l’utilisation du plasma convalescent pendant le COVID-19

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