le système cardiovasculaire des mammifères est une série de conduits disposés en parallèle et en série. Le débit sanguin dans chaque circuit est déterminé par la pression de perfusion et le tonus vasomoteur de l’organe cible. En général, le tonus vasomoteur est régulé par des mécanismes locaux modulés par des mécanismes autonomes pour contrôler la pression de perfusion. Cet article aborde l’autorégulation myogénique et métabolique, les réponses conduites et médiées par le flux, et le rôle des globules rouges dans le contrôle local du flux sanguin.

Le site de régulation locale du flux sanguin se situe au niveau des artérioles et des artères nourricières. Comme l’ont montré des mesures systématiques par micropuncture dans divers vaisseaux sanguins de l’ensemble de la vascularisation systémique (12), la plus grande chute de pression se produit entre les artères de conduit et les capillaires (figure 1). Cela signifie que la plus grande résistance au flux sanguin se produit dans les artérioles. Le flux sanguin dans un vaisseau est régi par des forces physiques conformément à la loi de Poiseuille, comme suit : flux sanguin = ΔPπr4/8ηl, où ΔP est le gradient de pression à travers le vaisseau, r est le rayon du vaisseau, η est la viscosité et l est la longueur du vaisseau. En raison de la puissance quatrième du rayon, de petites modifications du diamètre vasculaire peuvent avoir des effets substantiels sur le flux sanguin. Par exemple, une augmentation de 50 % du rayon entraîne une augmentation de 406 % du débit sanguin et une diminution de 50 % du rayon entraîne une diminution de 94 % du débit sanguin.

Il est important de reconnaître que de multiples types de cellules dans la paroi vasculaire influencent le tonus vasomoteur. La couche adventicielle externe est constituée de nerfs périvasculaires et de la matrice extracellulaire, qui contient des protéines dont on découvre aujourd’hui qu’elles jouent un rôle important dans la fonction du muscle lisse vasculaire. La couche moyenne contient des cellules musculaires lisses vasculaires qui sont orientées perpendiculairement à la lumière du vaisseau (Fig. 2), donc positionnées de manière à fournir une force circonférentielle. La lame élastique interne sépare la couche musculaire lisse de l’endothélium. La couche interne du vaisseau sanguin est composée de cellules endothéliales orientées longitudinalement pour ressentir les forces de cisaillement associées au flux sanguin (Fig. 3).

Autorégulation

Le contrôle local du flux sanguin est couvert dans la plupart des textes de physiologie sous le titre d’autorégulation du flux sanguin. Ce terme peut être utilisé pour décrire à la fois les mécanismes myogéniques et métaboliques qui tentent de maintenir un débit sanguin constant face à des changements brusques de la pression artérielle. Le diagramme de la figure 4 montre un comportement autorégulateur (18) avec des diminutions aiguës de la pression sanguine provoquant une baisse initiale du débit (conformément à la loi de Poiseuille) suivie d’une dilatation qui ramène le débit sanguin vers le débit de base. Le retour du flux sanguin pourrait être causé par une accumulation de métabolites ou par des mécanismes myogéniques. De même, des augmentations aiguës de la pression sanguine produisent une augmentation initiale du débit suivie d’une constriction, qui pourrait être causée par le lavage des métabolites ou par des mécanismes myogéniques.

Autorégulation myogénique

Une courbe myogénique typique in vitro est représentée sur la figure 5. Dans cette artériole rénale, des augmentations graduelles de la pression intraluminale de 25 à 150 mmHg provoquent des diminutions graduelles du diamètre de la lumière du vaisseau (17). Il s’agit d’un processus actif, indépendant de l’endothélium et des nerfs périvasculaires. Lorsque le Ca2+ est retiré du bain, l’artériole se distend passivement lorsqu’elle est soumise aux mêmes paliers de pression. La vasoconstriction myogénique implique la séquence d’événements suivante (13) :

1. Augmentation de la pression intraluminale

2. Dépolarisation du muscle lisse induite par l’étirement

3. Ouverture des canaux Ca2+ dépendant du voltage

4. Augmentation globale de la concentration en Ca2+

5. Phosphorylation de la chaîne légère de la myosine

Le mécanisme de transduction de l’augmentation de la pression intraluminale est un sujet d’intense recherche actuelle. Une possibilité est l’activation d’un canal ionique mécanosensible dans la membrane du muscle lisse. Un exemple de ce phénomène est illustré à la figure 6, qui représente une protéine formant des pores, attachée à la matrice extracellulaire à l’extérieur de la cellule et au cytosquelette à l’intérieur de la cellule. Lorsque des forces mécaniques sont appliquées à la matrice extracellulaire, le pore est modifié, permettant l’influx de Na+ et de Ca2+ (10).

Deux aspects importants de la réactivité myogénique doivent être soulignés. Le premier est le déroulement temporel de la réponse. Comme le montrent les données d’une artériole de muscle squelettique dans la figure 7, après une augmentation aiguë de la pression, il y avait une augmentation du diamètre induite mécaniquement. Il a fallu presque 1 minute avant que le diamètre ne revienne au niveau de base et plusieurs minutes avant que le diamètre ne se stabilise à son nouveau diamètre plus petit (30). Le deuxième aspect est que l’ampleur de la réponse diffère entre les artérioles de différents organes (9). La figure 8 montre une comparaison des réponses myogéniques des muscles cérébraux et squelettiques. La différence spectaculaire dans la relation entre le potentiel de membrane et le degré de tonus myogénique dans ces deux types de vaisseaux est particulièrement remarquable (20).

Autorégulation métabolique

Depuis plus d’un siècle, deux défis différents ont été utilisés pour étudier l’autorégulation métabolique : l’hyperémie réactive et l’hyperémie active. L’hyperémie réactive est la réponse du flux sanguin à l’occlusion du flux sanguin, tandis que l’hyperémie active est la réponse du flux sanguin à une activité métabolique tissulaire accrue. La figure 9 présente un exemple d’hyperémie réactive. Un brassard de pression artérielle autour du biceps a été gonflé à des niveaux suprasystoliques pendant différentes périodes de temps. Après le relâchement de la pression du brassard, la réponse du flux sanguin de l’artère brachiale a été mesurée par des techniques Doppler à ultrasons. Comme le montre la figure 9, l’augmentation maximale du débit sanguin était liée à la durée de l’occlusion (8). Cette observation est cohérente avec la production et l’accumulation de métabolites par le tissu ischémique, bien que l’identité du ou des métabolites clés reste inconnue. Il faut toutefois noter que la dilatation ne peut être attribuée aux seuls facteurs métaboliques puisqu’elle peut être produite dans des vaisseaux isolés en l’absence de tissu parenchymateux. Koller et Bagi (19) ont observé que l’occlusion d’artérioles isolées du muscle gracile pouvait provoquer des changements de diamètre qui imitent le comportement hyperémique réactif (Fig. 10). Il a été suggéré que les mécanismes de contrôle myogénique jouent un rôle dominant dans l’hyperémie réactive pour des occlusions allant jusqu’à 30 s (4).

Une hyperémie active peut être observée dans tous les tissus en réponse à une activité métabolique accrue. C’est la caractéristique la plus marquante du muscle squelettique, où les changements d’activité métabolique peuvent être spectaculaires. Comme le montre la figure 11, les augmentations progressives de l’activité contractile produites par des augmentations de la vitesse de course entraînent des augmentations progressives du flux sanguin (21). Les mesures du débit sanguin par microsphères permettent de déterminer les variations du débit sanguin entre les différents muscles, mais ce qui ne peut être apprécié à partir des mesures du débit sanguin par microsphères, c’est la rapidité avec laquelle le débit sanguin des muscles squelettiques augmente au début de l’exercice. Comme le montre la figure 12, le débit sanguin peut augmenter dans la première seconde qui suit une seule contraction (6) ! Au moins une partie de cette augmentation peut être attribuée à la compression mécanique de la paroi vasculaire, qui se produit en raison de l’augmentation de la pression intramusculaire pendant la contraction (7) (Fig. 13). Ainsi, les facteurs qui initient l’augmentation du flux sanguin pendant l’exercice peuvent être différents des facteurs qui soutiennent l’augmentation du flux sanguin. Bien qu’il soit bien connu qu’il existe une relation linéaire entre le débit sanguin et la consommation d’O2 (5) (Fig. 14), le lien entre les changements de la consommation d’O2 et les changements du débit sanguin reste une énigme. Il existe au moins quatre conditions à remplir pour qu’un vasodilatateur soit reconnu comme responsable de la vasodilatation métabolique :

1. La substance doit être produite par le tissu parenchymateux et accessible aux vaisseaux de résistance.

2. L’application topique de la substance doit susciter une vasodilatation rapide.

3. La concentration interstitielle de la substance doit être proportionnelle à l’augmentation du débit sanguin.

4. L’inhibition de la production de la substance ou de son interaction avec la paroi vasculaire devrait réduire le débit sanguin.

Il existe une véritable liste de blanchisserie de substances qui ont été étudiées (6). Celle pour laquelle il existe les preuves les plus solides est le K+. Pendant la contraction musculaire, le K+ diffuse rapidement à partir de la fibre musculaire par l’intermédiaire de canaux K+ voltage-dépendants, ce qui entraîne une concentration élevée de K+ dans le liquide interstitiel entourant le système vasculaire (Fig. 15) (14). L’augmentation rapide de la concentration de K+ fait de cet ion le seul vasodilatateur dérivé du muscle étudié à ce jour qui pourrait potentiellement expliquer la réponse initiale du flux sanguin aux contractions. Les artérioles des muscles squelettiques démontrent une dilatation liée à la dose sur la gamme physiologique des concentrations de K+ observées dans l’interstitium musculaire (Fig. 16) (23). Plus important encore, des preuves récentes ont montré que l’inhibition de la libération de K+ par le muscle squelettique atténue la dilatation observée au début de la période de contraction (Fig. 17) (1).

Réponses médiées par le flux

Dès 1933, il a été démontré qu’une perfusion de vasodilatateurs pouvait produire une vasodilatation dans la partie amont du vaisseau sanguin qui n’était pas exposée au vasodilatateur (24). Des études ultérieures ont montré qu’une augmentation de la contrainte de cisaillement causée par l’augmentation du débit sanguin est détectée par les cellules endothéliales, qui produisent une vasodilatation par la libération de médiateurs solubles vers les cellules musculaires lisses adjacentes (Fig. 18). L’ampleur de la dilatation médiée par le débit varie entre les vaisseaux de différents organes et entre les vaisseaux de différentes tailles. La figure 19 montre une dilatation plus importante dans les artérioles 1A du muscle gastrocnémien que dans les artérioles 1A du muscle soléaire (27). On ne sait pas si la différence observée dans l’ampleur de la dilatation médiée par le flux est due à des profils métaboliques différents des deux groupes de muscles. La figure 19 montre également l’évolution dans le temps de la dilatation provoquée par l’augmentation du débit. La réponse lente est particulièrement importante dans les artérioles du soléaire, où une dilatation minimale a été observée 30 s après le début du débit élevé. La lenteur de la réponse est aussi facilement observée dans les artères de conduit de l’homme (Fig. 20) (22). Après la levée de l’occlusion de l’avant-bras (en aval), la contrainte de cisaillement (principalement une fonction de la vitesse du sang) atteint un pic précoce avec un pic de diamètre évoluant plus lentement, qui est retardé de ∼40 s. Il convient également de noter que l’ampleur de la dilatation est de ∼6 %, contre 30 à 60 % dans les artérioles des muscles squelettiques (figure 19), ce qui souligne l’influence de la taille des vaisseaux sur l’ampleur de la dilatation médiée par le flux.

Réponses conduites

Les réponses vasomotrices conduites (également appelées réponses propagées) coordonnent la distribution du flux sanguin dans les réseaux vasculaires. Bien que la propagation électrotonique des signaux par les jonctions gap semble être le principal mode de signalisation le long de la paroi vasculaire, il se peut que ce ne soit pas le seul. Expérimentalement, ce principe est démontré par la micro-injection ou la microtophorèse d’un produit chimique en petites quantités en un point discret de la paroi vasculaire et l’observation du diamètre du vaisseau en un autre site dans la direction amont (25). La vasodilatation et la vasoconstriction peuvent toutes deux être menées le long de la paroi du vaisseau. La figure 21 montre que l’application d’acétylcholine sur la paroi vasculaire déclenche une hyperpolarisation des cellules endothéliales et des cellules musculaires lisses, ce qui entraîne une dilatation locale. En plus de la dilatation au site conduit à 530 μm de distance, une hyperpolarisation a été observée à la fois dans les cellules endothéliales et les cellules musculaires lisses. L’application de norépinéphrine sur la paroi du vaisseau (figure 22) a déclenché une dépolarisation du muscle lisse sans changement du potentiel membranaire dans les cellules endothéliales, que ce soit au site local ou au site conduit. Ainsi, ces expériences indiquent que le signal pour les réponses conduites peut être conduit le long des cellules endothéliales, le long des cellules musculaires lisses, ou les deux (29).

Les réponses conduites sont-elles simplement une curiosité de laboratoire ? L’évaluation de l’importance fonctionnelle de ce mécanisme nécessite la démonstration que l’abolition des réponses conduites altère la réponse normale du flux sanguin à un certain défi physiologique. Des expériences menées par deux laboratoires ont indiqué que les réponses conduites sont essentielles à la pleine expression de l’hyperémie active. Le blocage des réponses conduites par le saccharose à haute osmolarité (2) ou par l’endommagement des cellules endothéliales par un colorant lumineux (26) (figure 23) a pratiquement aboli les modifications du diamètre de la contraction musculaire. Ces résultats démontrent l’importance fonctionnelle de la vasodilatation conduite.

Les globules rouges

Une hypothèse intrigante avancée ces dernières années est que les globules rouges, en vertu de la libération d’une substance vasodilatatrice pendant la désoxygénation, pourraient réguler leur propre distribution. Cela permettrait théoriquement de moduler la perfusion microvasculaire en réponse aux changements temporels de la demande métabolique. Une substance dont la libération est corrélée à la désaturation de l’hémoglobine est l’ATP. Bergfeld et Forrester (3) ont été les premiers à montrer que l’ATP était libéré par les érythrocytes humains en réponse à une brève exposition à l’hypoxie. Le fait que l’augmentation de l’ATP était plus étroitement corrélée au pourcentage d’hémoglobine réduite qu’à la Po2 a suggéré que la libération d’ATP pouvait être liée à la molécule d’hémoglobine (Fig. 24) (15). Le modèle décrit par Ellsworth et al. (11) est illustré à la figure 25. La désoxygénation provoque la libération d’ATP du globule rouge par un processus lié aux protéines G, à l’adényl cyclase et au CFTR. L’ATP agit sur les récepteurs P2Y de l’endothélium, qui libèrent un second messager pour provoquer la relaxation des muscles lisses. Un paradigme analogue a été promulgué pour l’oxyde nitrique (NO) par Stamler et ses associés (28). Le NO lié à l’hémoglobine sous forme de nitrosohémoglobine est libéré pendant la désoxygénation. Cela produit une vasodilatation par l’activation directe de la guanylate cyclase dans les cellules musculaires lisses. Ainsi, le contrôle local du flux sanguin pourrait impliquer des substances (ATP ou NO) libérées par les globules rouges. Bien que des preuves définitives n’aient pas été fournies, ce mécanisme pourrait contribuer à l’autorégulation métabolique.

Tous ces mécanismes de contrôle locaux sont intégrés pour fournir un flux sanguin approprié pour répondre aux besoins des tissus. Comme l’ont souligné Jasperse et Laughlin (16), l’importance relative de chacun d’eux varie le long de l’arbre vasculaire. Ce principe est illustré schématiquement à la figure 26. Par exemple, les réponses myogéniques et métaboliques sont plus importantes dans les plus petites artérioles, alors que la dilatation médiée par le flux est plus importante dans les grandes artérioles que dans les petites. Comme indiqué précédemment, il faut également garder à l’esprit que ces mécanismes de contrôle local varient en ce qui concerne l’évolution dans le temps et entre les tissus.

Résumé

Le diamètre artériolaire local influence le débit sanguin des organes et la pression sanguine systémique. Tous les types de cellules de la paroi des vaisseaux sanguins peuvent affecter le diamètre des vaisseaux. L’influence des mécanismes de contrôle locaux (y compris les réponses myogéniques, métaboliques, médiées par le flux et conduites) varie dans le temps, d’un tissu à l’autre et parmi les générations de vaisseaux.

Aucun conflit d’intérêt, financier ou autre, n’est déclaré par le ou les auteurs.