Découvert en 2003 après avoir passé sa première grande audition, Lowell a décroché le rôle de Jonathan Fields dans la série dramatique pour adolescents Life As We Know It d’ABC. La série a été annulée après 13 épisodes.

En 2006, Lowell a eu des rôles principaux dans le film sur le passage à l’âge adulte Graduation et également dans un petit film intitulé You Are Here.

Après la fin de Life As We Know It, Lowell a obtenu le rôle de Stosh « Piz » Piznarski dans la troisième saison de Veronica Mars, aux côtés de Kristen Bell et Jason Dohring.

En 2009, Chris Lowell est apparu dans plusieurs vidéos du groupe de comédie à sketches BriTANicK, notamment « Pillow Talk », et « The Morning After ».

De 2007 à 2010, Lowell est apparu dans le drame Private Practice d’ABC, aux côtés de Kate Walsh, Audra McDonald et Tim Daly, jouant Dell, le réceptionniste du groupe Oceanside Wellness qui est également un infirmier qualifié, une sage-femme en formation et un jeune père d’une fille de six ans, Betsy. Lowell a quitté Private Practice dans le final de la troisième saison de l’émission lorsque Dell est décédé d’une insuffisance cardiaque, une complication lors d’une opération du cerveau après un accident de véhicule.

En 2011, Lowell a joué le rôle de Stuart Whitworth dans le film The Help, une adaptation du roman éponyme de Kathryn Stockett paru en 2009. L’année suivante, le tournage a commencé pour le premier film de Lowell, Beside Still Waters. Situé dans la péninsule supérieure du Michigan, le film raconte l’histoire d’un homme qui redéfinit sa vision de la vie après la mort de ses parents.

Lowell a également joué le rôle de Derrick dans la comédie de 2014 de Fox, Enlisted.

Lowell est également vocaliste et harmoniciste pour le groupe indie acoustique Two Shots for Poe.

Chris a joué dans le succès Off-Broadway, Jacuzzi, à Ars Nova à New York.