Domaine d’application de la technologie OMICS en médecine moléculaire

Les approches basées sur la médecine moléculaire ont été considérablement améliorées récemment avec l’ajout de nouveaux concepts tels que l’exposome/exposomique, l’étude de l’exposition environnementale, pour démêler le rôle de l’environnement dans les maladies humaines. En outre, l’ajout de l’adductomique, l’étude des composés qui se lient à l’ADN et causent des dommages et des mutations, et de la volatilomique, l’étude des composés organiques volatils, à l’analyse métabolomique/lipidomique pour une recherche complète du métabolome, est une nouvelle tendance. L’exposome est l’ensemble du mode de vie d’une personne et des expositions environnementales, qui n’est pas encore bien compris. Des chercheurs du NIH, le Dr Chao Jiang et ses collègues, ont mis au point une méthode pour capturer et cartographier l' »exposome » d’un individu – selon le concept « exposer l’exposome humain – chaque respiration que vous prenez, l’exposome dit où vous avez été et quand ». En outre, ils ont conçu un dispositif portable, alimenté par batterie, comprenant des capteurs, un récipient de collecte avec filtre et une pompe qui simule la respiration humaine, afin de pouvoir suivre et quantifier les expositions environnementales personnelles. Les capteurs peuvent détecter différentes particules telles que des substances biologiques (biotiques), des substances chimiques (abiotiques), la fumée de tabac et les gaz d’échappement des voitures. Ils ont détecté plus de 2500 espèces, dont des bactéries, des champignons, des plantes, des métazoaires, et plus de 200 virus. L’un d’entre eux était remarquablement appelé « brochosome » qui ressemble à des particules virales, dans un sens, mais il s’agit en fait d’une sorte de mélange hydrophobe de protéines/lipides fabriqué par les insectes comme mécanisme d’étanchéité sur leur corps.

La biologie des systèmes, peut être définie comme l’intégration de systèmes basés sur les omiques, est une approche génératrice d’hypothèses, alors que la biologie classique est guidée par des hypothèses . La bioinformatique est l’application d’outils et d’analyses informatiques utilisés pour saisir, stocker et interpréter des données biologiques. En se concentrant sur les données/informations à grande échelle obtenues à partir d’une évaluation complète, ou globale, d’un ensemble de molécules, les outils bioinformatiques sont ensuite utilisés pour analyser la quantité multidimensionnelle de données afin de révéler les biosignatures du métabotype, du protéotype et du panel ADN-ARN.

L’analyse des technologies basées sur la multi-omique par la biologie des systèmes, la bioinformatique et la puissance de calcul nous permet de comprendre la diversité des maladies, l’hétérogénéité moléculaire des pathologies complexes, le mécanisme impliqué dans la progression de la maladie et la résistance aux médicaments. Par la suite, des progrès ont été réalisés dans le développement de systèmes de dépistage, de détection précoce et de surveillance basés sur les molécules, ainsi que de stratégies de traitement personnalisées. L’identification et la caractérisation intégratives des cibles biomarqueurs basées sur les omiques et leurs traductions cliniques sont essentielles pour développer un profilage complet, une stratification du risque et des stratégies thérapeutiques et d’intervention précoce ciblées sur les cellules. Établie pour la première fois il y a dix ans, l’approche « multi-omique » de la maladie par l’analyse intégrative de « plateformes omiques uniques » a constitué un changement de paradigme attribué à la médecine personnalisée. C’est ainsi que Chakraborty et ses collègues ont réussi à documenter l’approche « onco-multi-omique » dans la recherche sur le cancer. La biologie des systèmes intégrée à haut débit approche multi-omique a été dédié à comprendre la biosignature moléculaire complète de la santé et la maladie.

Détermination précise et la validation des biomarqueurs liés à la maladie nécessite le développement de systèmes de biorepository avec une grande collection et le stockage des biospécimens de patients tels que les tissus, le sang et autres fluides corporels, et bien annoté des données cliniques et pathologiques . De cette façon, les systèmes de dépôt biologique permettent l’intégration de la recherche fondamentale, translationnelle et clinique pour mener à la découverte de biomarqueurs pertinents et de stratégies diagnostiques/thérapeutiques personnalisées émergentes sur des échantillons fiables de grande taille associés à des maladies spécifiques. Par ailleurs, un récent éditorial de Nature (2019) souligne de manière critique l’importance de se concentrer sur l’étude de biobanques d’individus en bonne santé plutôt que de personnes atteintes de maladies afin de mieux comprendre la définition exacte de la santé avec toutes ses manifestations . Des projets tels que « 100K Wellness Project » et « The All of Us Research Program » ont produit des données de séquençage de nouvelle génération à travers des spécimens d’individus en bonne santé pour obtenir des mesures moléculaires, de style de vie et environnementales (http://allofus.nih.gov/), en particulier pour les futures études de découverte de médicaments.

La diversité génomique et l’hétérogénéité moléculaire des maladies complexes obscurcissent la découverte de biomarqueurs théranostiques, pronostiques et prédictifs ainsi que leur traduction en médecine personnalisée au niveau de la cellule unique. À cet égard, les études prometteuses sur les cellules individuelles constituent un autre concept émergent dans le domaine de la médecine moléculaire. Il a été suggéré que l’analyse au niveau de la cellule unique est cruciale pour un enrichissement plus précis des biomarqueurs liés à la nature complexe et hétérogène des maladies. L’analyse omique au niveau de la cellule unique comprend des approches épi/génomiques, épi/transcriptomiques, épi/protéomiques et métabolomiques/lipidomiques. Ces technologies ont facilité notre compréhension des variations, des interactions, des fonctions biologiques et de l’hétérogénéité des maladies au niveau de la cellule unique, ce qui ouvre la voie à un système de santé intelligent basé sur la médecine personnalisée. Récemment, l’un des domaines de recherche les plus prometteurs est la caractérisation moléculaire des biomarqueurs circulants composés de cellules tumorales circulantes (CTC), d’ADN libre de cellules (cfDNA) et/ou d’exosomes dans les biopsies liquides afin d’évaluer la gestion et l’évolution de la maladie en temps réel. Les exosomes ont été décrits comme des microvésicules (50-150 nm) libérés dans la région extracellulaire par une variété de cellules. Les exosomes contiennent des oligonucléotides, des protéines et des métabolites intacts et ont été identifiés dans une vaste gamme de biofluides, notamment le sérum, l’urine, le plasma, le lait maternel, la salive, les épanchements pleuraux, le liquide de lavage broncho-alvéolaire, les échantillons oculaires, les larmes, le liquide de lavage nasal, le sperme, le liquide synovial, le liquide amniotique et le sérum associé à la grossesse . Avec le développement des technologies omiques à haut débit, la biopsie liquide s’est installée au centre des applications non invasives ou peu invasives des biofluides facilement accessibles pour détecter les CTCs associés à la maladie pour le diagnostic, le suivi et les approches thérapeutiques. L’isolement, la détection et la caractérisation moléculaire des CTC ont été réalisés dans une variété de maladies, principalement dans les cancers. En raison de la grande hétérogénéité et de la résistance au traitement observées dans la biologie tumorale, la caractérisation unicellulaire des CTC permet d’établir un profil clinique et de mettre en place des stratégies de traitement ciblées et de suivi.

Les applications de la médecine moléculaire ont non seulement amélioré la compréhension de base du mécanisme de la maladie, mais ont également contribué à la compréhension du mécanisme d’action des médicaments, à l’identification des cibles théranostiques, et donc à un changement de paradigme dans la découverte de médicaments . Le théranostic moléculaire peut être défini comme l’intégration du diagnostic et du traitement d’une maladie avec la même cible moléculaire. Des thérapies et des vaccins prometteurs à base d’oligonucléotides (ADN ou ARN), tels que la thérapie génique, les vaccins à ADN et les produits pharmaceutiques à base d’ARN, ont été développés avec succès au cours des deux dernières décennies à l’aide d’anticorps et d’aptamères. En ce qui concerne l’ADN, des vecteurs viraux ou bactériens sont utilisés et des matériaux polymères tels que le polyacide lactique-co-glycolique (PLGA), le chitosan et la polyéthylèneimine (PEI) ont été utilisés pour une administration efficace. Des aptamères ou des anticorps peuvent être conjugués à des biomarqueurs théranostiques et à des nanomatériaux pour un ciblage spécifique. Les applications basées sur les aptamères comprennent l’imagerie, l’administration ciblée de médicaments et des traitements tels que la photothérapie ciblée, la thérapie génique et la chimiothérapie. Les limites du ciblage et de l’administration spécifiques non toxiques ont encouragé les chercheurs à utiliser des vecteurs médicamenteux tels que les liposomes et les nanoparticules pour encapsuler les oligonucléotides thérapeutiques. Des études sur certains types de tumeurs, notamment celles du poumon, du pancréas et du sein, ont donné de bons résultats avec des oligonucléotides antisens encapsulés. Les oligonucléotides d’ARN utilisant la technologie antisens de réduction au silence des gènes ont donné des résultats prometteurs pour inhiber l’expression génique de l’ARNm lié à la maladie. Les ARN thérapeutiques, notamment les ARN antisens, les petits ARN interférents (siRNA) et les anti-miRNA (anti-miR), sont prometteurs pour le traitement d’un certain nombre de maladies, y compris les maladies chroniques complexes. En outre, leur impact a été évalué à différents stades de développement, des essais précliniques aux essais cliniques de phase III. Les principaux défis liés à une administration efficace sont la biocompatibilité, la protection contre les nucléases, la localisation de la distribution et la persistance. Peter et ses collègues ont identifié des molécules d’ARN suicide/killer (siRNA, shRNA, miRNA, complexe siRNA+miRNA) sur de nombreux types de cancer. En outre, ils ont montré que des séquences toxiques spécifiques actives ARNi présentes dans le génome peuvent tuer les cellules cancéreuses . Rozowsky et ses collègues ont généré une plateforme analytique complète pour le profilage de l’ARN extracellulaire appelée « exceRpt » .

Murillo et ses collègues ont créé l’analyse de l’Atlas de l’exRNA, et ont exploré comment l’ARN transmet l’information par la communication de cellule à cellule, connue sous le nom d’ARN extracellulaire ou exRNA . De plus, ils ont identifié la complexité des étapes de transport des molécules d’exRNA, des types, des transporteurs entre les cellules, des cellules cibles et des fonctions, et ont découvert que même le type de transporteur affectait la façon dont les messages d’exRNA étaient envoyés et reçus, ce qui peut suggérer de nouveaux biomarqueurs potentiels associés à des maladies et des cibles thérapeutiques. À ce jour, des biomarqueurs potentiels issus d’exRNA ont été identifiés dans 13 biofluides tels que le plasma, la salive et l’urine, dans plus de 50 000 échantillons provenant de plus de 2 000 donneurs, pour près de 30 maladies, dont les maladies cardiovasculaires, les maladies du cerveau et du système nerveux central, les complications de la grossesse, le glaucome, le diabète, les maladies auto-immunes et plusieurs types de cancer. Ainsi, les profils d’exRNA pourraient être une source individualisée et pour le traitement personnalisé de diverses maladies.

Les exemples d’applications actuelles et futures en médecine moléculaire peuvent également inclure les puces à ADN/ARN, les matrices de peptides/anticorps, les immunoessais basés sur les aptamères/anticorps, et/ou les systèmes de capteurs pour le dépistage, le diagnostic et le suivi des maladies. Des outils/dispositifs moléculaires tels que des laboratoires sur puce combinés à des capteurs utilisant des techniques de microréseau ont été développés et sont capables d’effectuer une stratification des patients sur la base de caractéristiques cliniques et moléculaires spécifiques. Ces outils sont évalués pour capturer de très faibles concentrations de substances biochimiques au stade précoce de la maladie, et aboutir à un traitement efficace/sensible et éradiquer et/ou réduire le sur-traitement/sous-traitement, et les effets secondaires .