Les hypothèses catécholamines restent importantes pour la dépression et la manie

L’hypothèse du déficit en norépinéphrine de la dépression avait plusieurs racines : une observation concernait l’alcaloïde naturel réserpine. Les traitements à base de réserpine étaient utilisés en Inde depuis des siècles pour soigner les maladies mentales. À partir des années 1950, la réserpine a été utilisée plus largement pour le traitement de l’hypertension et de la schizophrénie. On a remarqué que, chez certains patients, la réserpine provoquait un syndrome ressemblant à la dépression. Les animaux auxquels on a administré de la réserpine ont également développé un syndrome ressemblant à la dépression, consistant en une sédation et un retard moteur. Par la suite, il a été démontré que la réserpine provoquait l’épuisement des réserves présynaptiques de NE, 5-HT et DA. Bien qu’il soit maintenant reconnu que la dépression est relativement rare après l’administration de réserpine, ce médicament a joué un rôle clé dans le développement de la psychopharmacologie et a donné une impulsion puissante à l’étude de la biochimie des neurorégulateurs dans le cerveau.

Contrairement à la réserpine, l’iproniazide, un composé synthétisé dans les années 1950 pour le traitement de la tuberculose, a été signalé comme produisant une euphorie et un comportement hyperactif chez certains patients. On a constaté qu’il augmentait les concentrations cérébrales de NE et de 5-HT en inhibant l’enzyme métabolique MAO. L’iproniazide ainsi que d’autres inhibiteurs de la MAO se sont rapidement révélés efficaces pour soulager la dépression.

Les actions cliniques et cellulaires des antidépresseurs tricycliques, comme l’amitriptyline, ont été considérées comme soutenant l’hypothèse monoaminergique des troubles de l’humeur. Ces médicaments, issus d’une modification du noyau phénothiazine, se sont avérés soulager la dépression de façon constante, tout comme les inhibiteurs de la MAO. Leur principale action cellulaire est de bloquer le recaptage par les terminaux présynaptiques des transmetteurs monoamines, ce qui augmente vraisemblablement la concentration de monoamines disponibles pour interagir avec les récepteurs synaptiques. Ainsi, les actions de la réserpine, des inhibiteurs de la MAO et des tricycliques ont été initialement considérées comme cohérentes pour soutenir l’hypothèse monoaminergique.

Des incohérences sont toutefois apparues. Les activités pharmacologiques de plusieurs autres composés cliniquement efficaces sont difficiles à concilier avec l’hypothèse monoaminergique. Plusieurs agents antidépresseurs n’inhibent pas significativement la MAO ou ne bloquent pas la recapture des monoamines. L’agent antimaniaque lithium (discuté ci-dessous) peut également être utilisé pour traiter la dépression, mais il n’augmente pas chroniquement les concentrations synaptiques de monoamines. Inversement, la cocaïne, un inhibiteur puissant de la recapture des monoamines, n’a aucune activité antidépressive.

Un examen plus détaillé des actions de la réserpine, des inhibiteurs de la MAO et des tricycliques révèle également des incohérences entre leurs actions. La réserpine n’induit une dépression que chez environ 6% des patients, une incidence assez similaire à l’incidence estimée de la dépression dans la population générale. Plus important encore, les effets cellulaires des inhibiteurs de la MAO et des antidépresseurs tricycliques sur les catécholamines sont immédiats, mais leurs effets antidépresseurs cliniques se développent assez lentement, généralement sur 2 à 6 semaines.

Les tentatives de mesurer directement les changements dans les concentrations de monoamines cérébrales dans les troubles de l’humeur ont fourni des résultats intrigants mais incohérents. Au départ, les chercheurs se sont concentrés sur la mesure du métabolite des catécholamines, le 3-méthoxy-4-hydroxyphénylglycol (MHPG), dans l’urine et le LCR. Les premières données suggéraient une diminution des concentrations urinaires de MHPG chez les patients déprimés et une augmentation chez les patients maniaques, mais les rapports ultérieurs n’ont pas confirmé cette hypothèse. Ce n’est pas tout à fait surprenant, car on sait maintenant que la MHPG urinaire est un mauvais indicateur du renouvellement de la NE dans le SNC, puisque le SNC ne contribue qu’à hauteur de 20 % à la teneur en MHPG urinaire. En outre, les concentrations de MHPG sont considérablement affectées par l’activité physique, qui n’était souvent pas bien contrôlée dans les études de recherche. Les concentrations de MHPG dans le LCR, qui peuvent représenter une mesure plus directe de la fonction NE du cerveau, n’ont généralement pas été modifiées dans les troubles de l’humeur, bien que cela reste un domaine controversé (voir Chap. 12).