Issues of Concern

Médicaments neurologiques

Les médicaments destinés aux affections neurologiques font partie des médicaments ayant le plus fort potentiel tératogène. L’une des catégories de médicaments les plus couramment prescrites chez les femmes enceintes est celle des antiépileptiques (AED), utilisés principalement pour prévenir les crises, mais aussi pour les douleurs neuropathiques, les migraines et les troubles psychiatriques. À faible dose, les AED peuvent provoquer des troubles cognitifs et, à plus forte dose, des malformations structurelles. Le phénobarbital, un inducteur des gènes CYP450 2B et 3A, au niveau moléculaire, produit des radicaux libres et provoque une transversion des bases de l’ADN, tandis que macroscopiquement, il entraîne des troubles de la croissance, du développement moteur et de la mortalité fœtale. Le valproate représente une menace tératogène plus élevée que les autres AED et peut potentiellement altérer le développement du fœtus. Il peut entraîner des anomalies cardiaques, des anomalies du tube neural, un spina bifida dominant et un retard de développement. Il peut également provoquer le syndrome du valproate chez le fœtus, un état clinique rare consistant en des dysmorphismes faciaux caractéristiques liés à l’exposition au valproate, des anomalies des membres, une lèvre/un bec-de-lièvre et des anomalies des voies urinaires. La tératogénicité de l’acide valproïque s’exerce via les actions inhibitrices du folate et de l’histone désacétylase, par une accumulation accrue dans la circulation embryonnaire, ainsi que par la production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS). La carbamazépine est utile pour le traitement de l’épilepsie et des troubles bipolaires pendant la grossesse. La carbamazépine est métabolisée en carbamazépine-10, 11-époxyde, endommage l’ADN et pourrait être associée à des anomalies craniofaciales, un QI anormal et un retard de croissance. La lamotrigine, un nouveau médicament antiépileptique, a été établie comme le stabilisateur d’humeur le plus sûr pendant la grossesse, bien qu’elle comporte un risque accru de malformations faciales chez les fœtus, notamment de fente faciale. Lorsque le fœtus est exposé in utero à la phénytoïne, il augmente le risque de développer le syndrome fœtal de la phénytoïne (SFH), caractérisé par un retard de croissance, un retard mental, des plis épicanthiques, un hypertélorisme et un nez court avec des narines antéversées. La phénytoïne est bioactivée par la prostaglandine H synthase embryonnaire en un radical libre, ce qui entraîne des lésions oxydatives de l’ADN. Le topiramate est un médicament utilisé pour l’épilepsie et les migraines, et il a été interrelié avec l’hypospadias et les fentes orales chez les nouveau-nés, en particulier chez les femmes enceintes qui ont reçu des doses plus élevées.

Médicaments antimicrobiens

Les antimicrobiens sont parmi les médicaments les plus généreusement prescrits pendant la grossesse et l’allaitement. Par conséquent, les cliniciens doivent faire preuve d’une grande attention quant à la dose et au type de médicament administré aux femmes enceintes, en raison des altérations pharmacocinétiques au cours de cette période et du danger potentiel qu’ils peuvent représenter pour le fœtus. Le chloramphénicol est avant tout un médicament bactériostatique qui se lie à la sous-unité 50s des ribosomes procaryotes et interfère ainsi avec la synthèse des protéines. Selon les données disponibles concernant la toxicité du chloramphénicol pour les fœtus et les nouveau-nés, il existe un danger potentiel de suppression de la moelle osseuse en proportion directe de la dose. En outre, il peut entraîner le développement du syndrome du bébé gris, un syndrome caractérisé par une dilatation abdominale, des vomissements, une hypothermie, une cyanose et une couleur grise de la peau du bébé. Ce syndrome a une prévalence élevée chez les prématurés en raison de leur capacité réduite de métabolisme rénal et hépatique (principalement la glucuronidation) du chloramphénicol.

Les tétracyclines et les fluoroquinolones sont des catégories de médicaments à éviter pendant la grossesse. Les quinolones et les fluoroquinolones, un groupe très efficace d’antimicrobiens bactéricides, agissent en inhibant l’ADN gyrase bactérienne ou l’enzyme topoisomérase IV. Elles ont été corrélées à une toxicité rénale, cardiaque et du système nerveux central. Les fluoroquinolones inhibent la synthèse de l’ADN et peuvent entraîner une agénésie des organes, voire une carcinogenèse chez les fœtus. Des études animales ont montré qu’elles induisent des lésions du cartilage articulaire. Dans d’autres études menées sur des tissus embryonnaires fœtaux, in vitro, les fluoroquinolones ont provoqué une altération du développement des membres, dose-dépendante et antimicrobienne-dépendante.Les tétracyclines, un groupe bactériostatique d’antimicrobiens qui se lient à la sous-unité ribosomale 30S, sont contre-indiquées pendant la grossesse en raison de la nécrose hépatique, des anomalies osseuses et dentaires. Les tétracyclines peuvent pénétrer dans plusieurs tissus et traverser le placenta, mais ne s’accumulent pas dans le fœtus. Elles peuvent former un complexe avec le calcium, et la matrice organique sans affecter le cristal d’hydroxyapatite et peuvent entraîner une décoloration des os et des dents. De plus, à fortes doses, ils suppriment la croissance osseuse du squelette et provoquent une hypoplasie de l’émail dentaire.Les antifongiques restent un type de médicament difficile à prescrire pendant la grossesse car la pharmacocinétique maternelle change. Les azoles inhibent l’action de la déméthylase C14 et donc la biosynthèse de l’ergostérol, un élément substantiel des membranes cellulaires fongiques. Il a été démontré que le fluconazole, en particulier, provoque, à des doses supérieures à 400 mg par jour ou plus, des manifestations cliniques similaires au syndrome d’Antley-Bixler, avec craniosynostose, trapézoïdocéphalie et hypoplasie médiofaciale.

Anticoagulants

Les dérivés de la coumarine, par ex, warfarine, antagonisent la vitamine K, et inhibent la γ-carboxylation des résidus glutamyles, réduisant la capacité de liaison des protéines avec le calcium. Cette inhibition au cours du développement fœtal pourrait expliquer les anomalies du squelette, la calcification en pointillés de l’épiphyse et l’hypoplasie nasale. Selon la gravité de l’hypoplasie nasale, une atrésie ou une sténose des choanes peut également être présente, entraînant des problèmes respiratoires et alimentaires. Des malformations du système nerveux central peuvent également survenir lors de l’administration d’anticoagulants à base de coumarine, car ils traversent le placenta, inhibent les facteurs de coagulation et provoquent principalement des hémorragies intracrâniennes. Le risque de handicaps congénitaux associés au syndrome fœtal de la warfarine (SFG) est particulièrement élevé au cours des 6 à 9 semaines de gestation. Médicaments antithyroïdiens

L’hyperthyroïdie maternelle est toujours prise en charge par des médicaments antithyroïdiens pendant la grossesse. Le propylthiouracile (PTU), le méthimazole (MMI) et le carbimazole inhibent l’iodation, médiée par la TPO, des résidus de tyrosine dans la thyroglobuline et entravent ainsi la synthèse de la T4. L’administration de ces agents a été associée à deux effets tératogènes importants sur le fœtus ; l’aplasie cutis et l’atrésie choanale/œsophagienne, mais les données restent discutables.

Vitamine A

La vitamine A, à fortes doses, peut également être tératogène. Une femme enceinte peut recevoir une quantité excessive de vitamine A en consommant des aliments en excès ou en prenant des compléments alimentaires contenant de la vitamine A ou des médicaments contenant des rétinoïdes. Non seulement le surdosage mais aussi le manque peuvent provoquer des malformations embryonnaires. L’acide rétinoïque est essentiel pour l’embryogenèse précoce, puis pour la maturation et le développement des tissus et des organes. De fortes doses de vitamine A administrées à des rates enceintes ont provoqué des anomalies du tube neural, par exemple l’exencéphalie, le spina bifida avec méningocèle, l’hydrocéphalie, des malformations oculaires et des fentes palatines. Chez l’homme, il peut également induire des anomalies thymiques et cardiovasculaires telles que l’aorte hypoplasique et la transposition cardiovasculaire. Leur action s’exerce sur les cellules de la crête neurale crânienne et sur un groupe cellulaire inconnu du système nerveux central. Le groupe carboxylate et la chaîne latérale de la molécule confèrent aux rétinoïdes leur pouvoir tératogène.

Médicaments hormonaux

Le diéthylstilbestrol (DES) est un médicament œstrogénique non stéroïdien qui agit en inhibant l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique. Le DES a été prescrit aux femmes enceintes pendant trois décennies, pour prévenir les fausses couches. Les femmes exposées in utero au DES ont développé des adénocarcinomes à cellules claires du vagin et du col de l’utérus et des anomalies structurelles de l’appareil génital. En outre, les fils des femmes ayant reçu du DES pendant leur grossesse ont développé plusieurs anomalies du tractus génital. Le DES a une plus faible affinité de liaison avec la globuline liant les hormones sexuelles que l’estradiol, il peut donc facilement traverser le placenta. En outre, le DES subit un métabolisme en intermédiaires réactifs par rapport à l’estradiol, et il ne se lie pas à l’alpha-fœtoprotéine. D’autre part, la production excessive d’androgènes ou l’utilisation de stéroïdes anabolisants-androgènes, par exemple, par les athlètes féminines, peut provoquer chez les fœtus féminins une clitoromégalie et une fusion labiale s’ils sont administrés avant la fin du premier trimestre.