12-4. Les facteurs génétiques contribuent au développement de l’allergie médiée par les IgE, mais les facteurs environnementaux peuvent également être importants

Plus de 40% des personnes dans les populations occidentales montrent une tendance exagérée à monter les réponses IgE à une grande variété d’allergènes environnementaux communs. Cet état est appelé atopie et semble être influencé par plusieurs loci génétiques. Les individus atopiques ont des niveaux totaux d’IgE plus élevés dans la circulation et des niveaux plus élevés d’éosinophiles que leurs homologues normaux.ils sont plus sensibles aux maladies allergiques telles que le rhume des foins et l’asthme (Allergic Asthma, inCase Studies in Immunology, voir la préface pour plus de détails).Des études sur des familles atopiques ont permis d’identifier des régions sur les chromosomes 11q et 5q qui semblent être importantes dans la détermination de l’atopie ; des gènes candidats qui pourraient affecter les réponses IgE sont présents dans ces régions. Le gène candidat sur le chromosome 11 code pour la sous-unité β du récepteur d’IgE de haute affinité, tandis que sur le chromosome 5, on trouve un groupe de gènes étroitement liés, dont ceux de l’IL-3, de l’IL-4, de l’IL-5, de l’IL-9, de l’IL-12, de l’IL-13 et du facteur de stimulation des granulocytes-macrophages-colonies (GM-CSF). Ces cytokines jouent un rôle important dans le changement d’isotype des IgE, la survie des éosinophiles et la prolifération des mastocytes. Il convient de noter qu’une variation génétique héréditaire dans la région promotrice du gène de l’IL-4 est associée à des taux élevés d’IgE chez les personnes atopiques ; la variante du promoteur dirige une expression accrue d’un gène rapporteur dans les systèmes expérimentaux.L’atopie a également été associée à une mutation à gain de fonction de la sous-unité α du récepteur de l’IL-4, qui est associée à une signalisation accrue après la ligature du récepteur. Il est trop tôt pour savoir quelle est l’importance de ces différents polymorphismes dans la génétique complexe de l’atopie.

Un deuxième type de variation héréditaire des réponses IgE est lié à la région du CMH de classe II et affecte les réponses à des allergènes spécifiques. De nombreuses études ont montré que la production d’IgE en réponse à des allergènes particuliers est associée à certains allèles HLA de classe II, ce qui implique que certaines combinaisons CMH:peptide pourraient favoriser une forte réponse TH2. Par exemple, les réponses IgE à plusieurs allergènes du pollen de l’ambroisie sont associées à des haplotypes contenant l’allèle DRB1*1501 du CMH de classe II. De nombreux individus sont donc génétiquement prédisposés à produire des réponses TH2 et spécifiquement prédisposés à répondre à certains allergènes plus que d’autres. Cependant, les allergies à des médicaments courants comme la pénicilline ne montrent aucune association avec le CMH de classe II ou la présence ou l’absence d’atopie.

Il existe des preuves qu’un état d’atopie, et la susceptibilité associée à l’asthme, la rhinite et l’eczéma, peuvent être déterminés par différents gènes dans différentes populations. Les associations génétiques découvertes dans un groupe de patients n’ont souvent pas été confirmées chez des patients d’origines ethniques différentes. Il est également probable que certains gènes n’affectent que des aspects particuliers de la maladie allergique. Par exemple, dans l’asthme, il est prouvé que différents gènes affectent au moins trois aspects du phénotype de la maladie – la production d’IgE, la réponse inflammatoire et les réponses cliniques à certains types de traitement. Certains des polymorphismes génétiques les mieux caractérisés des gènes candidats associés à l’asthme sont présentés dans la figure 12.8, ainsi que les manières possibles dont la variation génétique peut affecter le type particulier de maladie qui se développe et sa réponse aux médicaments.

Figure 12.8

Gènes de susceptibilité candidats à l’asthme. Peut également affecter la réponse au traitement bronchodilatateur par les agonistesβ2-adrénergiques. †Les patients présentant des allèles associés à une production réduite d’enzyme n’ont pas montré de réponse bénéfique à un médicament (suite…)

La prévalence de l’allergie atopique, et de l’asthme en particulier, augmente dans les régions économiquement avancées du monde, une observation qui s’explique par des facteurs environnementaux. Les quatre principaux facteurs environnementaux candidats sont les changements dans l’exposition aux maladies infectieuses dans la petite enfance, la pollution environnementale, les niveaux d’allergènes et les changements alimentaires. L’altération de l’exposition aux agents pathogènes microbiens est l’explication la plus plausible à l’heure actuelle de l’augmentation de l’allergie atopique. L’atopie est négativement associée à des antécédents d’infection par le virus de la rougeole ou de l’hépatite A, et à des tests cutanés à la tuberculine positifs (suggérant une exposition antérieure et une réponse immunitaire à Mycobacteriumtuberculosis). En revanche, il est prouvé que les enfants qui ont eu des crises de bronchiolite associées à une infection par le virus respiratoire syncytial (VRS) sont plus enclins à développer ultérieurement de l’asthme. Les enfants hospitalisés pour cette maladie présentent un ratio de production de cytokines qui s’écarte de l’IFN-γ au profit de l’IL-4, la cytokine qui induit les réponses TH2. Il est possible que l’infection par un organisme qui suscite une réponse immunitaire TH1 au début de la vie réduise la probabilité de réponses TH2 plus tard dans la vie et vice versa. On pourrait s’attendre à ce que l’exposition à la pollution environnementale aggrave l’expression de l’atopie et de l’asthme. Les meilleures preuves montrent cependant l’effet inverse. Les enfants de la ville de Halle, dans l’ex-Allemagne de l’Est, où la pollution de l’air est sévère, présentaient une prévalence d’atopie et d’asthme inférieure à celle d’une population de Munich appariée sur le plan ethnique et exposée à un air beaucoup plus pur. Cela ne signifie pas que l’air pollué n’est pas mauvais pour les poumons. Les enfants de Halle avaient une prévalence globale de maladies respiratoires plus élevée que leurs homologues de Munich, mais ces maladies n’étaient principalement pas d’origine allergique.

S’il est clair que l’allergie est liée à l’exposition aux allergènes, rien ne prouve que la prévalence croissante de l’allergie soit due à un changement systématique de l’exposition aux allergènes. Il n’y a pas non plus de preuve que les changements dans le régime alimentaire puissent expliquer l’augmentation de l’allergie dans les populations économiquement avancées.