Pourquoi et comment les hommes et les femmes sont-ils différents ? Mon intérêt pour ce sujet est alimenté par mes recherches sur les troubles neurodéveloppementaux du langage et de l’alphabétisation qui sont généralement beaucoup plus fréquents chez les hommes que chez les femmes. Dans ce billet, je m’éloigne de ma zone de confort en psychologie pour discuter de ce que nous savons d’un point de vue génétique. Je me suis inspirée d’une revue publiée dans Trends in Genetics par Wijchers et Festenstein, intitulée « Epigenetic regulation of autosomal gene expression by sex chromosomes ». Malgré les efforts remarquables des auteurs pour expliquer clairement le sujet, je soupçonne que leur article sera incompréhensible pour ceux qui n’ont pas de formation en génétique, je vais donc résumer les principaux points – avec des excuses aux auteurs si je simplifie trop ou si j’induis en erreur.
Donc, pour commencer, quelques faits de base sur les chromosomes chez les humains :
– Nous avons 23 paires de chromosomes, un membre de chaque paire hérité du père, et l’autre de la mère.
– Pour les paires de chromosomes 1-22, les autosomes, il n’y a pas de différence entre les mâles et les femelles.
– La paire de chromosomes 23 est radicalement différente pour les mâles et les femelles : les femelles ont deux chromosomes X, alors que les mâles ont un chromosome X associé à un chromosome Y beaucoup plus petit
– Le chromosome Y porte un gène déterminant pour les mâles, SRY, qui entraîne le développement des testicules. Les testicules produisent des hormones mâles qui influencent le développement du corps pour produire un homme.
– Le chromosome X contient plus de 1000 gènes, contre 78 gènes sur le chromosome Y.
– Chez les femelles, seul un chromosome X est actif. L’autre est inactivé au début du développement par un processus appelé méthylation. Cela conduit à la formation de l’ADN en un paquet serré (hétérochromatine), de sorte que les gènes de ce chromosome ne s’expriment pas. L’inactivation du chromosome X affecte de manière aléatoire un membre de la paire de chromosomes X au début du développement embryonnaire, et toutes les cellules formées par la division d’une cellule originale auront le même statut d’activation. Les taches de fourrure orange et noire sur un chat calico surviennent lorsqu’une femelle possède des versions différentes d’un gène pour la couleur du pelage sur les deux chromosomes X, de sorte que les taches de fourrure orange et noire se produisent au hasard.
– Dans les chromosomes X et Y, il y a une région à l’extrémité du chromosome appelée région pseudo-autosomique, qui se comporte comme un autosome, c’est-à-dire , elle contient des gènes homologues des chromosomes X et Y, qui ne sont pas inactivés, et qui se recombinent lors de la formation des spermatozoïdes et des ovules.

– En outre, une partie des gènes du chromosome X (estimée à environ 20%) échappe à l’inactivation par le X, bien qu’elle se trouve en dehors de la région pseudoautosomique.
Ces faits fondamentaux sont résumés dans la figure 1. Les gènes sont symbolisés par des points rouges, l’ombrage gris dénote une région inactivée, et le jaune est la région pseudoautosomale.

Figure 1

Notez que parce que (a) le chromosome Y mâle comporte peu de gènes et (b) un chromosome X est largement inactivé chez les femelles, les mâles (XY) et les femelles (XX) normaux sont assez similaires en termes de fonction du chromosome sexuel : c’est-à-dire que, la plupart des gènes exprimés proviendront d’un seul chromosome X actif.
Des études sur des souris et d’autres espèces ont cependant mis en évidence des différences dans l’expression des gènes entre les mâles et les femelles, et celles-ci affectent des tissus autres que les organes sexuels, notamment le cerveau. La plupart de ces différences entre les sexes sont minimes, et l’on suppose généralement qu’elles sont le résultat d’influences hormonales. Ainsi, la chaîne de causalité serait la suivante : SRY provoque le développement des testicules, les testicules génèrent des hormones mâles, et ces hormones affectent la façon dont les gènes sont exprimés dans tout le corps.
Vous pouvez faire toutes sortes de choses aux souris que vous ne voudriez pas faire aux humains. Pour commencer, vous pouvez les castrer. On peut ensuite dissocier l’effet du génotype XY de l’effet des hormones en circulation. Lorsque cela est fait, de nombreuses différences entre les sexes dans l’expression des gènes disparaissent, ce qui confirme l’importance des hormones.
Il existe cependant des preuves que ce n’est pas toute l’histoire. Pour commencer, il est possible de trouver des gènes qui sont exprimés différemment chez les mâles et les femelles très tôt dans le développement, avant la formation des organes sexuels. Ces différences ne peuvent pas être dues aux hormones en circulation. On peut aller plus loin et créer des souris génétiquement modifiées chez lesquelles le statut chromosomique et le sexe biologique sont dissociés. Par exemple, si l’on supprime Sry (la version souris de SRY) du chromosome Y, on obtient une souris biologiquement femelle avec une constitution chromosomique XY. Ou bien un transgène autosomique Sry peut être ajouté à une femelle pour donner une souris mâle de constitution XX. Une étude récente utilisant cette approche a montré qu’il existe des centaines de gènes de souris qui sont exprimés différemment chez les femelles normales XX et les femelles XY, ou chez les mâles normaux XY et les mâles XX. Pour ces gènes, il semble y avoir un effet direct du chromosome X ou Y sur l’expression du gène, qui n’est pas dû aux différences hormonales entre les mâles et les femelles.

Wijchers et Festenstein envisagent quatre mécanismes possibles pour de tels effets .
1. On sait depuis longtemps que SRY est important pour le développement des testicules, mais cela n’exclut pas un rôle direct de ce gène pour influencer le développement d’autres organes. Chez la souris, il existe en effet des preuves d’un effet direct de SRY sur le développement neuronal.
2. L’empreinte des gènes sur le chromosome X. C’est ici que les choses commencent à devenir vraiment compliquées. Nous avons déjà noté comment les gènes sur le chromosome X peuvent être inactivés. Je vous ai dit que l’inactivation du X se produit au hasard, comme l’illustre le chat calicot. Cependant, il existe un mécanisme connu sous le nom d’empreinte, selon lequel l’expression d’un gène dépend du fait que le gène est hérité du père ou de la mère. L’empreinte a été décrite à l’origine pour les gènes des autosomes, mais l’idée que l’empreinte puisse affecter les gènes du chromosome X suscite un intérêt considérable, car elle pourrait entraîner des différences entre les sexes. La façon la plus simple d’expliquer ce phénomène est de procéder à une expérience sur des souris. Il est possible de fabriquer une souris génétiquement modifiée avec un seul chromosome X. L’intérêt est alors de savoir si le chromosome X est unique. L’intérêt est alors de savoir si ce chromosome X unique provient de la mère ou du père. Et en effet, il existe de plus en plus de preuves de différences dans le développement du cerveau et des fonctions cognitives entre des souris génétiquement modifiées avec un seul chromosome X maternel ou paternel : c’est la preuve de l’empreinte. Cela a des conséquences sur les différences entre les sexes chez les souris normales, non modifiées. Les souris mâles XY ont un seul chromosome X, qui provient toujours de la mère et qui sera toujours exprimé. Mais les souris femelles XX ont un mélange de chromosomes X maternels et paternels actifs. Tout effet spécifique à un chromosome X d’origine paternelle ne sera donc observé que chez les femelles.
Qu’en est-il des humains ? Ici, nous pouvons étudier les filles atteintes du syndrome de Turner, une condition dans laquelle il y a un chromosome X plutôt que deux. Skuse et ses collègues ont constaté des différences dans la cognition, en particulier dans le fonctionnement social, entre les filles ayant un seul X maternel et celles ayant un seul X paternel. Il existe peu d’études de ce type, car il est difficile de recruter des échantillons suffisamment grands, et les résultats doivent donc être reproduits. Mais potentiellement, cette découverte a des implications énormes, non seulement pour découvrir le syndrome de Turner lui-même, mais aussi pour comprendre les différences entre les sexes dans le développement et les troubles de la cognition sociale.

3- Bien que la plupart des gènes du chromosome X ne soient exprimés qu’à partir d’un seul chromosome X, comme indiqué ci-dessus, certains gènes échappent à l’inactivation, et pour ces gènes, les femelles ont deux copies actives. Dans la plupart des cas, il s’agit de gènes dont l’homologue se trouve sur le chromosome Y, mais il existe des exceptions, et dans ces cas-là, les femelles ont un dosage du produit du gène deux fois plus élevé que celui des mâles (voir figure 1). Et même lorsqu’il y a un gène homologue sur le chromosome Y, celui-ci peut avoir des effets différents du gène actif du chromosome X.
4. Le chromosome Y contient beaucoup d’ADN inactif sans gènes. Des études récentes sur les mouches à fruits ont révélé que cet ADN inactif peut affecter l’expression des gènes sur les autosomes, en affectant la disponibilité dans le noyau cellulaire de facteurs importants pour l’expression ou la répression des gènes. On ne sait pas si cela s’applique aux humains.
Mon intérêt pour ce sujet m’a amené à étudier les enfants qui n’héritent pas du complément normal de chromosomes sexuels. Il s’agit notamment des filles avec un seul chromosome X (XO, syndrome de Turner), des filles avec trois chromosomes X (syndrome triple X ou XXX), (voir figure 2) et des garçons avec un X supplémentaire (XXY ou syndrome de Klinefelter), et des garçons avec un Y supplémentaire (syndrome XYY).(voir figure 3).

Figure 2

Figure 3

Les enfants atteints ne présentent généralement pas de déficience intellectuelle et fréquentent une école ordinaire. Comme l’illustrent les figures 2 et 3, cela est logique, car les différences génétiques entre les personnes ayant des chromosomes sexuels manquants ou supplémentaires et celles ayant un complément normal XX ou XY ne sont pas importantes. Dans le syndrome de Turner, il n’y a qu’un seul chromosome X, alors que les enfants atteints de XXX ou XXY auront tous les chromosomes X sauf un inactivés. Le Y supplémentaire chez les garçons atteints de XYY ne contient que quelques gènes.
Néanmoins, bien que les enfants ayant des chromosomes sexuels atypiques ne soient pas gravement handicapés, des profils neuropsychologiques distinctifs ont été décrits. Les filles atteintes du syndrome de Turner ont souvent des fonctions visuospatiales et des capacités arithmétiques médiocres, alors que les compétences linguistiques sont typiquement altérées chez les enfants ayant un chromosome sexuel supplémentaire. Pour expliquer ces effets, les chercheurs ont proposé un rôle pour les gènes qui échappent normalement à l’inactivation, qui seront sous-exprimés dans le syndrome de Turner, ou surexprimés chez les enfants ayant trois chromosomes sexuels (trisomie des chromosomes sexuels) – voir point 3 ci-dessus.

Wijchers et Festenstein notent l’importance des individus présentant des anomalies des chromosomes sexuels pour éclairer notre compréhension des effets des chromosomes sexuels sur le développement, mais leur compte-rendu n’est pas très satisfaisant, car ils déclarent que « les femelles atteintes du syndrome du triple X (47,XXX) semblent normales dans la plupart des cas. » Bien qu’il soit vrai que de nombreuses filles atteintes du syndrome XXX ne sont pas détectées, les enquêtes sur les cas identifiés en période prénatale ou néonatale indiquent qu’elles présentent des problèmes cognitifs. Des déficits de langage sont constatés à des niveaux élevés dans les trois cas de trisomie, XXX, XXY et XYY, avec une tendance à un QI global plus faible chez les filles atteintes de XXX que chez les garçons atteints de XXY ou XYY. Nous avons réalisé une étude basée sur le rapport des parents et avons constaté qu’un diagnostic de trouble du spectre autistique était plus fréquent chez les garçons atteints de trisomie XXY et XYY que chez les garçons ayant un statut chromosomique XY normal. Mais il y avait une variabilité considérable d’un enfant à l’autre, certains n’ayant aucun signe de difficultés scolaires ou sociales, et d’autres présentant des difficultés d’apprentissage ou un autisme plus graves. Nous manquons actuellement de données qui nous permettraient de relier le profil cognitif de ces enfants à leur constitution génétique détaillée, mais c’est un domaine que les chercheurs commencent à explorer. Nous sommes optimistes quant au fait que cette recherche sera non seulement utile pour prédire quels enfants sont susceptibles d’avoir besoin d’une aide supplémentaire, mais qu’elle pourra également éclairer des questions plus globales sur la base génétique des différences entre les sexes en matière de capacités cognitives et de handicaps.
Quelles sont les implications de cette recherche pour le débat sur les différences entre les sexes dans le comportement humain quotidien ? Cette question a été au cœur de l’actualité en 2010 avec la publication du livre de Cordelia Fine, Delusions of Gender, qui a fait l’objet d’une critique dans The Psychologist, avec une réponse de Simon Baron-Cohen. Cordelia Fine s’est concentrée sur deux questions essentielles : d’abord, elle a remis en question les normes de preuve utilisées par ceux qui prétendent que les différences de comportement entre les sexes sont fondées sur la biologie ; ensuite, elle a noté qu’il existait des facteurs culturels puissants qui influaient sur le comportement spécifique au sexe et qui étaient trop souvent ignorés par ceux qui défendaient ce qu’elle appelait le « neurosexisme ». Je ne connais pas suffisamment la littérature pour évaluer le premier point, mais pour le second, je suis d’accord avec Fine pour dire que les facteurs biologiques ne se produisent pas dans le vide. Les données que j’ai examinées sur les gènes montrent sans équivoque qu’il existe des différences entre les sexes dans l’expression des gènes, mais elles n’excluent pas le rôle de l’expérience et de la culture. Les recherches de Michael Meaney et de ses collègues, qui ont démontré que l’expression des gènes chez les rats et les souris peut être influencée par le léchage de leur progéniture par la mère, et que ce léchage peut à son tour être différent pour les petits mâles et femelles, en sont une belle illustration ! Les gènes sont complexes et fascinants dans leurs effets, mais ils ne sont pas le destin.
Lecture complémentaire
Davies, W., &Wilkinson, L. S. (2006). Il n’y a pas que les hormones : Des explications alternatives pour la différenciation sexuelle du cerveau. Brain Research, 1126, 36-45. doi : 10.1016/j.brainres.2006.09.105.
Gould, L. (1996). Les chats ne sont pas des petits pois : une histoire calicot de la génétique : Copernic.
Lemos, B., Branco, A. T., & Hartl, D. L. (2010). Les effets épigénétiques des chromosomes Y polymorphes modulent les composants de la chromatine, la réponse immunitaire et le conflit sexuel. Proceedings of the National Academy of Sciences, 107(36), 15826-15831.doi/10.1073/pnas.1010383107.
Skaletsky, H., Kuroda-Kawaguchi, T., Minx, P. J., Cordum, H. S., Hillier, L., Brown, L. G., et al. (2003). La région spécifique aux hommes du chromosome Y humain est une mosaïque de classes de séquences discrètes. Nature, 423(6942), 825-837.doi : 10.1038/nature01722
Wijchers PJ, & Festenstein RJ (2011). Régulation épigénétique de l’expression des gènes autosomiques par les chromosomes sexuels. Trends in genetics : TIG, 27 (4), 132-40 PMID : 21334089

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