BCG : un exemple concret de rationnement des soins de santé
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Bacillus Calmette-Guérin, ou BCG, est très efficace pour traiter et prévenir la récidive du cancer de la vessie à un stade précoce.
Le BCG est une souche de Mycobacterium bovis qui a été initialement développée par l’Université de l’Illinois comme vaccin contre la tuberculose. La souche TICE du BCG Live (Organon Teknika, Merck) est un traitement approuvé par la FDA pour le cancer de la vessie depuis 1998. Il est indiqué pour le traitement et la prophylaxie du carcinome in situ de la vessie urinaire et la prophylaxie des tumeurs papillaires primaires ou récurrentes de stade Ta et/ou T1 après résection transurétrale.
L’utilisation du BCG à la fois comme médicament anticancéreux et comme vaccin contre la tuberculose n’est qu’une des raisons pour lesquelles, plus de deux décennies après son approbation, les patients atteints de cancer de la vessie non invasif sur le plan musculaire (NMIBC) sont confrontés à des pénuries actuelles et de routine de ce traitement relativement bon marché et efficace.
Son manque de disponibilité a amené la communauté des soins de santé à rationner le BCG de manière réactive, mettant à la fois la santé et la tranquillité d’esprit des patients en danger.
HemOnc Today a parlé avec des pharmaciens, des oncologues génito-urinaires et d’autres experts sur la façon dont cette pénurie est apparue, l’impact qu’elle pourrait avoir sur les angoisses et les résultats des patients, et les solutions potentielles.
Médicament « relativement bon marché »
Selon Heidi D. Finnes, PharmD, BCOP, directrice principale de la recherche pharmaceutique sur le cancer et professeur adjoint de pharmacie à la Mayo Clinic, le BCG Live commande un prix de gros moyen d’environ 180 à 190 dollars par flacon de 1 ml/50 mg aux États-Unis.
« Dans le schéma des choses, c’est un médicament contre le cancer relativement bon marché », a-t-elle déclaré à HemOnc Today.
Betty M. Chan, PharmD, BCOP, professeur adjoint de pharmacie clinique à l’Université de Californie du Sud et pharmacien en oncologie clinique au USC Norris Comprehensive Cancer Center, est d’accord. BCG Live est très bon marché, surtout par rapport à la chimiothérapie, à la thérapie ciblée et à l’immunothérapie, a-t-elle déclaré à HemOnc Today.
Finnes a déclaré que la demande de BCG Live est restée stable à la Mayo Clinic, mais elle a expliqué pourquoi la production n’a pas réussi à suivre la demande mondiale croissante.
Auparavant, deux sociétés fabriquaient le BCG Live, mais l’Amérique du Nord et la plupart du monde ne comptent plus qu’un seul fournisseur – Organon Teknika, une filiale de Merck – en raison de problèmes de fabrication chez l’autre fournisseur.
« Le BCG n’est pas facile ou peu coûteux à fabriquer ou à préparer », a déclaré Finnes. « Dans un contexte où une entreprise est maintenant le seul fournisseur, il doit être difficile de suivre la production et de rendre le médicament disponible à tous ceux qui en ont besoin.
Merck a expliqué dans une déclaration à HemOnc Today qu’à aucun moment la rentabilité n’a joué un rôle dans les décisions sur la fabrication et la distribution du BCG Live. La société a déclaré qu’elle était « devenue de manière inattendue le seul fournisseur » de la souche BCG Live lorsque Sanofi Pasteur a connu des problèmes de fabrication en 2012. Sanofi a cessé de fournir le BCG à un moment où Merck ne produisait que 28% de l’approvisionnement mondial, selon la déclaration de la société.
Merck a déclaré avoir augmenté la production de BCG de plus de 100% au cours des dernières années pour aider à répondre à la demande, et il produit maintenant 600 000 à 870 000 flacons du médicament par an.
« Malgré tous nos efforts, la demande croissante de ce médicament à l’échelle mondiale et, malheureusement, des problèmes occasionnels imprévus au sein du processus de fabrication long et complexe ont conduit à ce que la demande de BCG TICE dépasse notre approvisionnement maximal », indique le communiqué.
Merck a commencé à s’attaquer à la pénurie en janvier, lorsqu’il a mis en place un système d’allocation proportionnelle pour le BCG Live basé sur les habitudes d’achat historiques dans les pays où il est le seul ou le principal fournisseur. Merck alloue le médicament aux grossistes et aux distributeurs, qui revendent ensuite les montants aux hôpitaux, aux pharmacies ou aux cabinets privés.
L’allocation proportionnelle se poursuivra tout au long de 2019 et au-delà, a déclaré Merck.
La FDA a reconnu le problème, et son site Web du Center for Biologics Evaluation and Research a répertorié le BCG Live comme étant en pénurie depuis janvier.
L’agence a également reconnu que la difficulté d’obtenir le BCG Live provient du fait qu’il n’y a qu’un seul fournisseur commercial du produit aux États-Unis, et elle a recommandé aux médecins de contacter directement Merck pour obtenir le BCG Live pour leurs patients.
« Merck et le Center for Biologics Evaluation and Research de la FDA travaillent pour atténuer les contraintes d’approvisionnement actuelles et futures », a déclaré Megan McSeveney, attachée de presse de la FDA, à HemOnc Today.
« Bien que la FDA n’ait pas l’autorité légale d’exiger qu’un fabricant commence à produire, continue à produire ou augmente sa production de médicaments, nous travaillons avec les fabricants chaque fois que cela est possible pour aider à atténuer les pénuries », a-t-elle ajouté.
Lorsqu’on lui a demandé ce que la FDA faisait exactement pour aider à résoudre cette pénurie, McSeveney a déclaré à HemOnc Today que les efforts sont en cours mais que les détails seraient rendus publics si et quand une solution est mise en œuvre.
Disponibilité « non aléatoire »
Malgré la pratique de Merck d’allouer le médicament en fonction de l’historique des achats, des modèles de pénurie n’ont pas émergé. Dans certains cas, les grands centres universitaires connaissent des pénuries, tandis que d’autres ont beaucoup de BCG en stock.
En attendant, ceux qui traitent les patients atteints de cancer de la vessie ont préparé des plans pour rationner le BCG en cas de pénurie.
Sam Chang, MD, MBA, président de la chirurgie urologique au Vanderbilt University Medical Center et porte-parole de l’American Urological Association, a déclaré que sa pratique a ressenti la pression de la pénurie de BCG dans le passé, mais ils ont actuellement un approvisionnement adéquat.
Source : Vanderbilt University Medical Center.
« Je suis unique à cet égard parce que de nombreuses pratiques ont eu des problèmes pour obtenir du BCG », a déclaré Chang à HemOnc Today. « L’un des problèmes est qu’il n’y a pas de modèle sur qui a la disponibilité par rapport à qui ne l’a pas. »
Lorsqu’on lui a demandé si les centres universitaires urbains ont eu plus de facilité à maintenir le médicament en approvisionnement, Chang a répondu que c’est souvent le cas, mais pas toujours.
« La disponibilité a quelque chose à voir avec les réseaux de distribution », a-t-il dit.
« En quoi consistent ces relations est très opaque », a-t-il ajouté. « Des institutions dont on pourrait penser qu’elles n’auraient aucun problème à obtenir le BCG ont eu des difficultés, et vice versa. Peu importe – grande ville, petites villes – il n’y a pas de cohérence dans la disponibilité que je puisse comprendre. »
Chang a déclaré que ce manque de prévisibilité rend la situation encore plus frustrante.
« Il y a des centres d’excellence qui ne peuvent pas obtenir le BCG qui devraient pouvoir l’obtenir », a-t-il déclaré. « Ce n’est pas aléatoire, c’est certain, et ce qui détermine la disponibilité n’est pas clair. »
Sima P. Porten, MD, MPH, oncologue génito-urinaire et professeur adjoint au département d’urologie du Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center de l’Université de Californie à San Francisco, a déclaré à HemOnc Today que la pénurie a touché son établissement plus récemment par rapport à ses collègues à travers le pays, qui font face au manque de disponibilité depuis un certain temps.
« Plusieurs de nos sites affiliés et beaucoup de nos collègues à travers la région de la baie sont complètement à court », a-t-elle déclaré. « Historiquement, ils n’ont peut-être pas acheté beaucoup, donc ils n’ont pas été alloués suffisamment. Le flux et le reflux de qui a besoin de BCG n’est pas toujours cohérent si vous êtes dans une petite pratique. »
Porten a vu de nombreux cas de patients venant à son centre universitaire urbain pour obtenir le BCG Live qui n’était pas disponible dans leurs zones locales.
« La lutte est de déterminer comment prendre soin de ces patients avec les patients diagnostiqués dans nos centres médicaux universitaires et les pratiques affiliées », a-t-elle déclaré. « Cela a été une question difficile pour nous tous, en particulier dans les grands centres qui ont reçu une allocation plus importante. »
La pénurie a suscité un effort de coopération de la part des parties prenantes de l’industrie des soins de santé pour résoudre le problème tout en continuant à fournir la meilleure qualité de soins possible, a noté Porten.
« La bonne nouvelle, c’est que l’American Urological Association s’est alliée à bon nombre de nos sociétés professionnelles et à notre plus grande organisation de défense des patients – le Bladder Cancer Advocacy Network – pour publier une déclaration reconnaissant la pénurie et identifiant des stratégies sur la façon de rationner le BCG pendant la pénurie », a ajouté Porten.
L’AUA et le BCAN ont formulé des recommandations clés pour les fournisseurs de soins de santé en février (voir le tableau 1). L’essentiel de ces recommandations est que le BCG devrait être rationné pendant une pénurie parmi les personnes présentant la maladie la plus à risque, au détriment de celles qui pourraient bénéficier de son utilisation comme traitement d’entretien pour prévenir la récurrence de la maladie.
« Malheureusement, nous avons dû donner la priorité à certains patients », a déclaré Chang, qui a participé à l’élaboration des recommandations de l’AUA. Il a décrit la situation comme s’apparentant à un « rationnement des soins »
« Il s’agissait surtout de ne pas offrir le BCG aux patients qui pouvaient en bénéficier mais qui n’avaient pas de maladie active », a déclaré Chang. Il a ajouté qu’à Vanderbilt, ils ont fait tout leur possible pour obtenir le BCG, mais ont connu des approvisionnements serrés du médicament, ce qui oblige les conversations avec les patients sur qui reçoit le médicament ou les alternatives.
« Il n’y a pas de bonnes ou de mauvaises réponses face à une pénurie », a déclaré Chang. « À l’heure actuelle, nous avons la chance d’avoir accès au BCG, mais cela n’aide pas beaucoup de patients ailleurs qui le méritent et en ont besoin. »
Impact sur les soins
Arlene O. Siefker-Radtke, MD, professeur au département d’oncologie médicale génito-urinaire du MD Anderson Cancer Center de l’Université du Texas, a confirmé que son institution a connu des pénuries de BCG Live dans le passé. Actuellement, cependant, MD Anderson peut répondre à sa demande.
« Les patients trouvent extrêmement frustrant de ne pas pouvoir accéder à un médicament comme le BCG en raison d’une pénurie », a-t-elle déclaré. « Cela crée un stress excessif dans une situation qui est déjà stressante pour eux. »
D’après son expérience, les patients des zones rurales ont eu des difficultés à obtenir le médicament dans leurs communautés et sont venus à MD Anderson en conséquence.
« Souvent, ils font des heures de route pour recevoir ce traitement parce qu’il n’est pas disponible localement », a-t-elle déclaré.
MD Anderson a employé certaines des mêmes stratégies pour faire face à la pénurie de BCG Live qui sont recommandées par l’AUA. Par exemple, le centre a fourni des doses disponibles aux patients à haut risque et a employé ce que l’on appelle une « stratégie à plus faible dose et à plus longue durée ».
« Comme d’autres institutions, nous avons éprouvé d’énormes difficultés à obtenir suffisamment de BCG pour soutenir nos patients ayant besoin d’un traitement contre le cancer de la vessie », a déclaré Chan de l’USC. « Nous continuons à communiquer les pénuries de stocks au sein de notre organisation et à collaborer avec les équipes de nos fournisseurs pour identifier et prioriser les patients ayant besoin d’un traitement au BCG. »
En raison de la pénurie, le centre de Chan n’a pas été en mesure de fournir le BCG Live aux patients qui, autrement, seraient indiqués pour le traitement – y compris en tant que thérapie initiale et d’entretien.
« Dans notre établissement, nous donnons la priorité au traitement par BCG pour les patients atteints d’un cancer de la vessie à haut risque, non invasif sur le plan musculaire, en utilisant une chimiothérapie intravésicale alternative pour les patients qui ne reçoivent pas de BCG », a déclaré Chan.
C’est vers octobre 2018 que la pénurie actuelle de BCG Live a été portée à l’attention de Seth Lerner, MD, FACS, directeur de l’oncologie urologique et du programme multidisciplinaire du cancer de la vessie au Baylor College of Medicine. Bien qu’il n’ait pas eu de problèmes pour obtenir le BCG Live, il a déclaré que presque tous les autres urologues avec lesquels il parle ont connu une pénurie à un moment ou à un autre, certains étant incapables d’obtenir le médicament du tout.
Lerner a conseillé des alternatives qui reflètent bon nombre des recommandations émises par l’AUA et le BCAN (voir tableau 2).
« Le BCG devrait être prioritaire pour les patients présentant une maladie à haut risque », a déclaré Lerner à HemOnc Today. « S’ils n’ont pas accès au BCG, ils peuvent utiliser une chimiothérapie intravésicale – il y a une combinaison de médicaments que nous utilisons avec la gemcitabine et le docétaxel, par exemple. »
Lerner a ajouté que, lorsqu’il y a une pénurie, le BCG Live ne devrait pas être administré aux patients atteints d’une maladie à faible risque et que les patients atteints d’une maladie à risque intermédiaire peuvent être traités avec une chimiothérapie intravésicale utilisant la mitomycine ou la gemcitabine.
Même avec la disponibilité d’alternatives, les données d’Ourfali et de ses collègues, publiées en avril dans European Urology Focus, ont montré que la pénurie de BCG peut avoir un impact direct sur les résultats des patients.
Les chercheurs ont comparé les résultats parmi 191 patients ayant subi une résection de novembre 2011 à septembre 2013, avant une pénurie, et 211 réséqués d’octobre 2013 à décembre 2016, pendant une pénurie.
Significativement moins de patients traités avant la pénurie ont connu une récidive à 24 mois (16,2 % contre 46,9 % ; RR = 0,7 ; IC 95 %, 0,6-0,82). De même, un plus grand nombre de patients traités pendant la pénurie ont subi une cystectomie (7,1 % contre 1,5 % ; RR = 4,52 ; IC à 95 %, 1,33-15.39), et ils avaient des coûts de traitement plus élevés, avec un impact financier de 783 euros par patient avec un nouveau diagnostic de NMIBC pendant la pénurie.
Une analyse univariée a montré que le fait de recevoir un cours complet d’un an de BCG a conduit à une réduction de 70% du risque de récidive (OR = 0.3 ; IC à 95%, 0,17-0,53).
Chang a déclaré que, bien que des alternatives soient disponibles, elles ne sont souvent pas aussi efficaces.
« Une alternative serait une chirurgie radicale plus précoce – donc l’ablation de la vessie, qui, pour certains patients, pourrait être beaucoup plus que ce dont ils ont réellement besoin », a-t-il déclaré. « C’est peut-être le plus sûr en termes de guérison du cancer, mais il est associé à une morbidité importante et à des effets secondaires et des complications possibles. »
Porten a déclaré qu’elle passait environ 10 à 15 heures par semaine à examiner et à présenter des alternatives au BCG Live pour ses patients, afin de les rassurer qu’un plan de secours est en place et qu’ils ont d’autres options que la cystectomie radicale.
« Même pour les patients les plus à risque, nous devons rationner la dose et la fréquence de ce que nous pouvons leur donner », a déclaré Porten.
Les alternatives proposées aux patients de son centre comprennent la chimiothérapie intravasculaire et la chimiothérapie à double agent. Porten les décrit comme des alternatives raisonnables, mais non testées via des essais cliniques de la manière dont le BCG Live a été testé.
« Ces alternatives aident certainement beaucoup, mais cela a été stressant pour toutes les personnes impliquées », a ajouté Porten.
Une solution simple
Bien que les raisons derrière la pénurie de BCG Live soient multifactorielles, la solution pour mettre fin à la crise semble être assez claire.
« C’est un traitement contre le cancer relativement bon marché et il n’est pas difficile de voir pourquoi les approvisionnements sont limités », a déclaré Siefker-Radtke. « Nous fonctionnons dans une économie de marché. Je ne suis pas économiste, mais je crois me souvenir de mon cours d’économie de premier cycle qu’il y a certaines forces du marché à l’œuvre qui dictent les prix et la disponibilité. »
Lerner a fait écho à cette évaluation, et a déclaré que malgré les efforts pour trier contre la pénurie, les forces du marché continueront à la conduire tant que la demande dépassera l’offre du médicament.
« Le problème est que Merck est le seul fournisseur de BCG pour 70 pays, donc la demande conduit à cette pénurie », a-t-il déclaré. « Ils ont augmenté leur fabrication de 100% au cours de la dernière année ou 2. Il semble … qu’il s’agisse d’un problème d’offre et de demande.
« Nous sommes tous des défenseurs des patients, donc j’aimerais voir la FDA être proactive pour essayer d’obtenir d’autres souches de BCG approuvées sur ce marché », a-t-il ajouté.
Le fait de n’avoir qu’un seul fabricant de BCG Live, et qu’une seule souche approuvée par la FDA pour le traitement du cancer de la vessie, rend difficile la fourniture du médicament à tous ceux qui en bénéficieraient, a déclaré Chang.
« Il serait certainement utile que d’autres fabricants soutiennent la production pour mieux maintenir l’offre et la demande de BCG », a-t-elle dit.
Selon Chang, l’AUA fait « tout ce qui est possible » pour faire pression sur Merck et la FDA, et pour défendre les patients atteints de cancer de la vessie.
« Plus la presse s’accumule à ce sujet, en disant que c’est une situation intenable et inacceptable, plus il est probable que Merck commencera à produire plus de BCG, et nous aurons des alternatives à notre disposition », a-t-il déclaré.
Finnes est d’accord et a déclaré que le fait d’avoir un autre fabricant de BCG Live atténuerait probablement la pénurie en plus de fournir une protection contre les futurs problèmes de production.
« Avec un seul fabricant, si quelque chose se produit dans son processus de production qui retarde un lot, cela expose tout le monde à un risque de pénurie parce qu’il n’y a personne d’autre pour prendre le relais dans la production », a-t-elle dit.
Même si un centre dispose d’un solide stock de médicaments, il est sage de se préparer à d’éventuelles pénuries, a ajouté Mme Finnes.
« Ce que j’ai appris, c’est qu’il est essentiel d’être préparé et de s’assurer que les informations sur les pénuries de médicaments parviennent aux prestataires afin qu’ils soient au courant », a-t-elle déclaré. « Restez en contact avec ceux qui passent les commandes dans votre établissement et assurez-vous d’avoir un plan d’action alternatif. »
Finnes a déclaré à HemOnc Today que la Mayo Clinic a actuellement beaucoup de BCG Live en stock, mais son centre a un plan en place en cas de pénurie.
« Nous ne savons jamais quand cela se produira pour nous », a-t-elle déclaré. « Nous supposons que si cela arrive pour tout le monde, alors nous devons être préparés aussi ». – par Drew Amorosi
Cliquez ici pour lire le 
, « Existe-t-il des alternatives réalisables au BCG pour le traitement efficace du cancer de la vessie ? »
Référence:
Ourfali S, et al. Eur Urol Focus. 2019;doi:10.1016/j.euf.2019.04.002.
Pour plus d’informations :
Betty M. Chan, PharmD, BCOP, peut être jointe à [email protected].
Sam Chang, MD, MBA, peut être joint à [email protected].
Heidi D. Finnes, PharmD, BCOP, peut être jointe à [email protected].
Seth Lerner, MD, FACS, peut être joint à [email protected].
Sima P. Porten, MD, MPH, peut être joint à [email protected].
Arlene O. Siefker-Radtke, MD, peut être joint à [email protected].
Disclosions : Porten rapporte un rôle de consultant auprès de Photocure. Chan, Chang, Finnes, Lerner et Siefker-Radtke ne signalent aucune divulgation financière pertinente.
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