Depuis cinq ans, le professeur adjoint de physiologie intégrative à CU Boulder s’efforce de mieux comprendre une protéine appelée AKT, qui est omniprésente dans le tissu cérébral et joue un rôle déterminant pour permettre au cerveau de s’adapter à de nouvelles expériences et de fixer de nouveaux souvenirs.

Jusqu’à présent, les scientifiques en savaient très peu sur ce qu’elle fait dans le cerveau.

Mais dans un nouvel article financé par les National Institutes of Health, Hoeffer et ses coauteurs l’explicitent pour la première fois, montrant que l’AKT existe en trois variétés distinctes résidant dans différents types de cellules cérébrales et affectant la santé du cerveau de manière très distincte.

Cette découverte pourrait conduire à de nouveaux traitements plus ciblés pour tout, du glioblastome – le cancer du cerveau dont souffre le sénateur John McCain – à la maladie d’Alzheimer et à la schizophrénie.

« L’AKT est une protéine centrale qui a été impliquée dans une foule de maladies neurologiques, mais nous en savons étonnamment peu sur elle », a déclaré Hoeffer. « Notre article est le premier à examiner de manière exhaustive ce que ses différentes formes font dans le cerveau et où. »

Découvert dans les années 1970 et mieux connu comme un « oncogène » (qui, lorsqu’il est muté, peut favoriser le cancer), AKT a plus récemment été identifié comme un acteur clé dans la promotion de la « plasticité synaptique », la capacité du cerveau à renforcer les connexions cellulaires en réponse à l’expérience.

« Disons que vous voyez un grand requin blanc et que vous avez peur et que votre cerveau veut former un souvenir de ce qui se passe. Vous devez fabriquer de nouvelles protéines pour encoder ce souvenir », a-t-il déclaré. L’AKT est l’une des premières protéines à se mettre en ligne, un interrupteur central qui allume l’usine à mémoire.

Mais toutes les AKT ne sont pas créées égales.

Pour l’étude, l’équipe de Hoeffer a réduit au silence les trois différentes isoformes, ou variétés, d’AKT chez les souris et a observé leur activité cérébrale.

Ils ont fait un certain nombre de découvertes clés :

AKT2 se trouve exclusivement dans les astroglies, les cellules de soutien en forme d’étoile dans le cerveau et la moelle épinière qui sont souvent touchées dans le cancer du cerveau et les lésions cérébrales.

« C’est une découverte vraiment importante », a déclaré le co-auteur Josien Levenga, qui a travaillé sur le projet en tant que chercheur postdoctoral à CU Boulder. « Si vous pouviez développer un médicament qui ne cible que l’AKT2 sans avoir d’impact sur les autres formes, il pourrait être plus efficace pour traiter certains problèmes avec moins d’effets secondaires. »

Les chercheurs ont également découvert que l’AKT1 est omniprésent dans les neurones et semble être la forme la plus importante pour favoriser le renforcement des synapses en réponse à l’expérience, alias la formation de la mémoire. (Cette constatation est conforme à des recherches antérieures montrant que les mutations de l’AKT1 augmentent le risque de schizophrénie et d’autres troubles cérébraux associés à un défaut dans la façon dont le patient perçoit ou se souvient de ses expériences.)

L’AKT3 semble jouer un rôle clé dans la croissance du cerveau, les souris dont le gène AKT3 est réduit au silence présentant un cerveau plus petit.

« Avant cela, on supposait qu’ils faisaient tous fondamentalement la même chose dans les mêmes cellules et de la même façon. Maintenant, nous savons mieux », a déclaré Hoeffer.

Il note que des inhibiteurs pan-AKT ont déjà été développés pour le traitement du cancer, mais il envisage un jour où les médicaments pourraient être développés pour cibler des versions plus spécifiques de la protéine (exhausteurs AKT1 pour la maladie d’Alzheimer et la schizophrénie, inhibiteurs AKT2 pour le cancer), laissant les autres formes intactes, évitant les effets secondaires.

« Les traitements spécifiques aux isoformes sont très prometteurs pour la conception de thérapies ciblées visant à traiter les maladies neurologiques avec une efficacité et une précision bien plus grandes que celles utilisant une approche unique », concluent les auteurs. « Cette étude est une étape importante dans cette direction. »