Mutations CEBPA chez les patients atteints de LAM à caryotype normal

Les niveaux d’expression de BAALC dans 67 LAM à caryotype normal variaient de 0,004 à 67,2. Vingt-trois des 67 patients (34,3 %) remplissaient les critères d’une expression  » faible  » de BAALC, tandis que 44 patients (65,7 %) étaient classés comme ayant une expression  » élevée  » de BAALC. Une fois encore, nous avons déterminé si les niveaux d’ARNm de BAALC dans le sang et la moelle osseuse étaient corrélés pour un patient donné. En effet, la figure 3B indique une forte corrélation (r = 0,9501) entre les niveaux de BAALC dans le sang et la moelle osseuse chez les 29 patients pour lesquels la moelle osseuse et le sang étaient disponibles au moment du diagnostic. Nous avons également évalué si le pourcentage de blastes dans un échantillon donné était corrélé aux niveaux d’expression de BAALC. Cependant, aucune corrélation n’a été trouvée entre le pourcentage de blastes et l’expression de BAALC (corrélation de Pearson, r = 0,0907).

Il est intéressant de noter que les patients présentant une forte expression de BAALC ne différaient pas significativement des patients présentant une faible expression de BAALC en termes de numération leucocytaire au moment du diagnostic et de valeur médiane de LDH au moment du diagnostic (tableau 1). Cependant, nous avons observé que les sous-types monoblastiques de LAM présentaient principalement une faible expression de BAALC (80 % ; 12 des 15 LAM-M4 et M5), comme cela a été rapporté précédemment (24). Une faible expression de BAALC a été observée dans les LAM myéloblastiques (M1 et M2) dans seulement 25,6 % (11 des 43 patients). En revanche, une forte expression du BAALC a été observée principalement dans les sous-types myéloblastiques de LAM (32 sur 43 ; 74,4 %) et dans la LAM indifférenciée (M0 ; 5 sur 5). Toutes les LAM avec des sous-types M6 et M7 (quatre patients) présentaient également une expression élevée de BAALC.

De manière intéressante, des différences significatives ont été détectées dans l’immunophénotype en fonction des différentes expressions de BAALC. Les cellules leucémiques avec une faible expression de BAALC avaient une expression significativement plus élevée des antigènes CD11b, CD15 et de la myéloperoxydase. En outre, une faible expression de BAALC était corrélée à une faible expression de CD34 (tableau 4).

Le taux de rémission complète obtenu après une chimiothérapie d’induction n’était pas différent chez les patients présentant une forte expression de BAALC par rapport à ceux présentant une faible expression de BAALC (82 % contre 91 % ; P = 0,3008). Cependant, la durée médiane de survie sans maladie chez les patients présentant une forte expression de BAALC était significativement plus courte (8,5 mois contre 21 mois ; P = 0,0152). De même, la survie globale des patients présentant une forte expression de BAALC était inférieure à celle des patients présentant une faible expression de BAALC (10 mois contre 21 mois ; P = 0,0210). En résumé, l’expression élevée de BAALC dans la LAM à caryotype normal semble être associée à une DFS et une OS réduites.

Dans la Fig. 4, les représentations dot blot des niveaux d’expression de BAALC sont représentées pour tous les patients ensemble (colonne de gauche ; n = 67), pour les patients avec FLT3-ITD uniquement (deuxième colonne ; n = 19), pour les patients avec des mutations CEBPA uniquement (colonne du milieu ; n = 12), pour les patients n’ayant ni FLT3-ITD ni mutations CEBPA (quatrième colonne ; n = 36), et enfin pour le groupe témoin de 12 volontaires sains. Nous avons constaté que les patients atteints de FLT3-ITD présentaient une large gamme d’expression de BAALC. Étant donné que l’évolution des patients atteints de FLT3-ITD présentant une forte et une faible expression de BAALC ne différait pas (données non présentées), nous concluons que la présence de FLT3-ITD l’emporte sur l’importance de l’expression de BAALC. Il est intéressant de noter que les patients présentant des mutations CEBPA étaient principalement observés dans le groupe d’expression « élevée » de BAALC. Seuls trois des 12 patients présentant des mutations CEBPA ont rechuté. De façon remarquable, ces trois patients présentaient la plus forte expression de BAALC parmi le groupe de 12 patients atteints de LAM à caryotype normal et présentant des mutations de CEBPA.

Nous avons également analysé au sein du groupe d’expression élevée de BAALC si la DFS ou la SG chez les patients présentant une expression très élevée (50 % supérieurs) était plus courte que chez les patients présentant une expression  » seulement  » élevée (50 % inférieurs). Cependant, les patients présentant une expression très élevée de BAALC ne différaient pas dans leur DFS et leur OS des patients présentant une expression élevée de BAALC (P = 0,497 et P = 0,757, respectivement.). De même, nous avons étudié au sein du groupe d’expression faible de BAALC si le résultat clinique chez les patients avec une expression très faible était plus favorable que chez les patients avec une expression  » seulement  » faible. Une fois de plus, nous avons observé que les patients présentant une très faible expression de BAALC ne différaient pas, en termes de DFS et de OS, des patients présentant une faible expression de BAALC (P = 0,753 et P = 0,746, respectivement). Ces résultats soutiennent l’utilité de notre seuil indiquant que ce seuil semble effectivement séparer les groupes de patients au pronostic favorable et défavorable.

La faible expression de BAALC dans la leucémie myéloïde aiguë de caryotype normal sans mutations CEBPA ou FLT3-ITD est associée à un pronostic favorable. Nous avons émis l’hypothèse que la détermination de l’expression de BAALC pourrait être particulièrement utile dans le sous-ensemble de patients atteints de LAM ne présentant ni mutations FLT3-ITD ni CEBPA (36 sur 67). L’expression médiane du BAALC chez les patients de ce sous-groupe était environ 10 fois supérieure à celle de notre groupe témoin. Dix-huit de ces 36 patients (50 %) présentaient une faible expression de BAALC et 18 une forte expression de BAALC.

Ce qui est le plus intéressant, c’est que l’évolution clinique de ces deux sous-groupes différait considérablement tant pour la DFS (18,4 et 7,4 mois, respectivement ; P = 0,0001) que pour la SG (22,8 et 9.1 mois, respectivement ; P = 0,0001) comme le montrent les figures 5A et B. Nous concluons donc que l’expression de BAALC ajoute une information pronostique significative, en particulier chez les patients atteints de LAM avec un caryotype normal où, jusqu’à présent, d’autres marqueurs tels que FLT3-ITD ou les mutations CEBPA font défaut.

En fin de compte, nous avons effectué une analyse multivariable pour déterminer si les mutations CEBPA, FLT3-ITD et l’expression de BAALC représentent des marqueurs pronostiques indépendants dans les LAM à caryotype normal. Les résultats de cette analyse sont résumés dans le tableau 6, indiquant que les mutations CEBPA, FLT3-ITD et l’expression de BAALC semblent être de solides prédicteurs indépendants de l’issue de la LAM à caryotype normal.

.