TIIVISTELMÄ

Yhdistelmätuotteilla tarkoitetaan terapeuttisia tuotteita, joissa yhdistyvät kaksi tai useampi tuote (lääke/laite, biologiset lääkkeet/laite, biologiset lääkkeet/lääkkeet tai lääkkeet/laitteet/biologiset lääkkeet), jotka on säännelty ja joita myydään yhtenä kokonaisuutena. Kun nämä farmaseuttiset ja biologiset hoitomuodot ja hoidot ovat kehittyneet, myös tarve kehittää sopivia jakelumekanismeja näitä sovelluksia varten on lisääntynyt. Yhdistelmätuotetta kehitettäessä on otettava huomioon monia asioita – laitekehityksen ja lääkkeen tai biologisen lääkkeen väliset suhteet, lainsäädännöllisten ja kliinisten strategioiden varhainen laatiminen, käyttäjien tarpeiden ymmärtäminen, tuotevaatimusten määrittäminen sekä laitteiden valmistusvaihtelut.

KEHITTÄMISEN STRATEGIA & Skaalaus

Tehokas yhdistelmätuotteen kehittämisprosessi alkaa lainsäädännöllisten/kliinisten strategioiden ymmärtämisestä. Strategioiden luominen varhaisessa vaiheessa auttaa varmistamaan, että laitekehitys on linjassa lääkekehityksen (lääkkeen) tai biologisen lääkkeen kehittämisen ja sovellettavien viranomaisvaatimusten kanssa, mikä puolestaan lyhentää markkinoille tuloaikaa.

Kokonaisvaltainen lainsäädännöllinen/kliininen strategia vähentää merkittävästi tuotteen riskiä varhaisessa kehitysvaiheessa sekä tarkastavan viraston esittämien kysymysten määrää.

Sääntelystrategia
Yhdistelmätuotteen viranomaishakemusten jättäminen edellyttää lääkkeiden/biologisten lääkkeiden vaatimusten täyttämistä ja laitteen suunnitteluhistoriatiedoston skaalattua versiota. Laitekehitysdokumentaation määrä voi vaihdella sen mukaan, mikä johtava sääntelyviranomainen tarkastaa dokumentaation tuotteen ensisijaisen vaikutustavan (PMOA) perusteella (laite – CDRH, lääke – CDER tai biologinen – CBER). PMOA:n nimeäminen yksinkertaisimmalla käyttötarkoituksen muodolla on avain hakemusten jättämisen nopeuteen. Näin ollen on pohdittava kahta kysymystä.

Mikä on yhdistelmävalmisteen PMOA?
PMOA on tärkein terapeuttinen komponentti, joka nollaa yhdistelmävalmisteen käyttötarkoituksen. Esimerkiksi sairaiden valtimoiden avaamiseen tarkoitetussa lääkettä vapauttavassa stentissä PMOA on laitteen kyky avata valtimo. Lääkeaine tarjoaa toissijaisen PMOA:n ”apuvälineenä”. Tässä esimerkissä tuote toimitetaan todennäköisesti FDA:n Devices and Radiological Health Centerin (CDRH) kautta, joka hyväksyy ja hyväksyy lääkinnälliset laitteet. Jos PMOA liittyy lääkkeen/laitteen lääkekomponenttiin, FDA:n johtava keskus on Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Toimivaltainen tarkastuselin voi osallistua tai olla osallistumatta cGMP/PAI-tarkastuksiin rekisteröidyissä laitoksissa. Johtava virasto kuitenkin yleensä ulkoistaa muun ainesosan tarkastuksen vastaavalle virastolleen tai vastaaville virastoille.

Viimeiseksi toimeksiantajan on määriteltävä PMOA. Yritykset, jotka kamppailevat PMOA:n määrittämisen kanssa, voivat jättää nimeämispyynnön (RFD), jolloin FDA voi antaa sitovan päätöksen. Jos asia ei ole selvä, virasto käyttää algoritmia luokittelemaan laitteen PMOA:n.

Mitä markkinointihakemuksia & vaaditaan?
PMOA:sta ja johtavasta FDA-keskuksesta riippuen valmistajalta saatetaan vaatia kliinisiä tutkimuksia, joissa käytetään yhtä tai useampaa seuraavista menetelmistä: tutkimuslaitteen vapautus (investigational device exemption, IDE) laitteelle ja uuden lääkkeen tutkimuslupa (investigational new drug, IND) tai uuden lääkkeen markkinoille saattamista koskeva hakemus (new drug application, NDA) lääkkeelle. Kliinisen lääketutkimusstrategian ymmärtämisen kannalta on olennaista määrittää hakemuksen jättämisreitti. Näin ollen tämä tieto auttaa määrittelemään laitteen kehitysaikataulun ja tuotteen kestävyystason, jotka ovat tarpeen ennen hakemuksen jättämistä.

Kliininen strategia
Kliinisessä strategiassa määritetään laitteen kehittämisen kriittiset virstanpylväät, kuten milloin tarvitaan toteutettavuusprototyyppejä tai leipätason elektroniikan ja ohjelmistojen kehittämistä. Nämä virstanpylväät jatkuvat läpi prosessin siihen asti, kun suunnittelun verifiointitestaus on saatettava päätökseen ja kaupallisesti vastaavan tuotteen on oltava saatavilla. Varhaiset kliiniset tutkimukset voidaan tehdä prototyyppilaitteilla, jotka tuottavat laitteen keskeisen ydinteknologian, mutta eivät vaadi laitetta lopullisessa kaupallisessa kokoonpanossaan. Jossain vaiheessa laitteen on kuitenkin oltava ”tuotantokelpoinen” ja se on valmistettava täydellisten cGMP-vaatimusten mukaisesti, verifioitava suunnittelun syöttövaatimuksia vasten ja validoitava sen osoittamiseksi, että se vastaa aiottua käyttötarkoitusta ja tarpeita. Silloin on arvokasta, että asiakkaalla ja CMO:lla/toimittajalla on integroitu lainsäädännöllinen/kliininen strategia.

Laitekehitystiimin on ehdottomasti ymmärrettävä lääkekehityksen kriittiset virstanpylväät, jotta voidaan käyttää riittäviä resursseja ja määritellä, saavuttaako laite tehokkaan lääkekehityksen edellyttämät suorituskyky- ja toistettavuustasot. Kliinisen aikataulun ymmärtäminen varhaisessa vaiheessa auttaa varmistamaan, että tehokkain lähestymistapa otetaan huomioon skaalaamalla kehitysstrategia asianmukaisesti.

Missä tutkimukset tehdään, on myös tärkeää; on yleensä helpompaa rekisteröidä potilaita ja edullisempaa tehdä tutkimuksia Yhdysvaltojen ulkopuolella. FDA saattaa kuitenkin hyväksyä kliiniset tiedot huonommin, koska se ei luota sponsorin kliinisten tietojen tutkimussuunnitelmaan ja tietojen eheyteen sinänsä. Tätä aihetta koskevien vuoden 2015 ohjeiden myötä yrityksillä on selkeämmät suuntaviivat ja parempi tie hyväksyntään.

TUOTTEEN TARPEIDEN TUNNISTAMINEN
Käyttäjän, yrityksen tai sidosryhmän tarpeiden määrittely on olennaisen tärkeää menestyvän tuotteen kehittämiseksi. Näiden tarpeiden tyydyttämiseksi tuotteen on oltava:

• Käyttökelpoinen – vastattava tiettyyn tarpeeseen

• Käyttökelpoinen – helposti ymmärrettävissä ja käsiteltävissä

• Haluttu – houkutteleva aiotulle käyttäjälle, jotta se on omaksutaan heidän päivittäiseen käyttöönsä

• Tuotettavissa – prosessin tuotos vastaa todellista arvoa tai haluttua tavoitetta ja on toistettavissa

Integroitu tuotekehitysprosessi, jossa yhdistyvät ihmiskeskeisen suunnittelun periaatteet ja vankka design for manufacturing -filosofia, parantaa onnistumisen todennäköisyyttä ja markkinoille saattamisen nopeutta. Lisäksi tarvitaan asianmukaisen tasoista suunnittelututkimusta, jotta käyttäjien tarpeet ymmärretään täysin.

TUOTTEEN VAATIMUKSET

Laitekehityksen aikana tunnistetut käyttäjien ja sidosryhmien tarpeet muunnetaan sitten suunnittelun panosvaatimuksiksi (tuotevaatimuksiksi) – insinööritason yksityiskohdilla – ja viime kädessä valmistusmäärittelyiksi. Yhdistelmätuotteet koostuvat useista osajärjestelmistä, jotka on määriteltävä ja ymmärrettävä hyvin, jotta voidaan varmistaa, että tuote toimii tarkoitetulla tavalla. Kun ohjelmisto ja elektroniikka ovat olennainen osa lääkkeenantolaitetta, kehitystyö on entistä monimutkaisempaa. Joitakin vaatimuksia voidaan tarkastella itsenäisesti, mutta lääkkeen ja laitteen yhdistämistä varten on kehitettävä joukko vaatimuksia, joissa painotetaan tapaa, jolla kukin osa voi vaikuttaa haitallisesti toisiinsa.

Kun lääkkeen kohdevalmisteprofiili (TPP) on määritetty, sen yhdistäminen laitekehityksen materiaalitieteellisiin näkökohtiin on avainasemassa muun muassa stabiilisuus-, toksisuus- ja ADME-tutkimusten kannalta. Yksi tapa määritellä tämä suhde selkeämmin on varhaisessa kehitysvaiheessa Quality-by-Designin (QbD) käyttö. QbD (lääkkeen näkökulmasta) ja proof-of-concept (laite) eivät sulje toisiaan pois. QbD auttaa suunnittelualueen kehittämisen avulla määrittämään lääkeaineen tavoitetuoteprofiilin (TPP). TPP:n suunnittelutilaan voivat kuitenkin vaikuttaa niiden materiaalien (lääkkeenantolaitteen) ominaisuudet, joissa tuote on kosketuksissa. Tämä mahdollinen vuorovaikutus ajan mittaan (stabiilisuus) voi mahdollisesti muuttaa lääkkeen tehoa, steriiliyttä jne., mikä puolestaan alentaa lääkevalmisteen tehoa ja vaikuttavuutta terapeuttisen vaikutuksen kannalta.

Lääkkeen suorituskyky
Vaatimukset, joissa keskitytään pelkkään lääkeaineeseen, kuvaavat tyypillisesti sitä, miten molekyyli ja formulaatio on konfiguroitava siten, että lääkeaineella on haluttu vaikutus sen jälkeen, kun se on vuorovaikutuksessa potilaan kanssa. Näihin vaatimuksiin sisältyy usein farmokinetiikkaa, farmodynamiikkaa ja muita farmakologisen suorituskyvyn määritelmiä.

Laitteen suorituskyky
Laitekohtaisissa vaatimuksissa kuvataan tyypillisesti, miten laite on vuorovaikutuksessa käyttäjän kanssa ja miten lääke valmistellaan toimitusta varten. Inhimillisten tekijöiden suunnittelulla, muotoilututkimuksella ja teollisella muotoilulla (yhteisnimellä ihmiskeskeinen muotoilu) on merkittävä rooli näiden laitevaatimusten laatimisessa. Se, miten laitetta käytetään, on ratkaisevan tärkeää sen varmistamiseksi, että lääke toimitetaan tarkoitetulla tavalla. Yhdistelmävalmisteiden olisi oltava helppokäyttöisiä, ja kehittämisprosessin aikana olisi arvioitava asianmukaiset käyttöriskitasot. Viralliset käytettävyystutkimukset, jotka tehdään kehitysprosessin alkuvaiheessa, antavat tietoa laitesuunnitteluun ja tekniseen suorituskykyyn liittyviin tutkimuksiin.

Lääke & Laiteintegraatio
Haasteellisinta tässä prosessissa on niiden vaatimusten kehittäminen, jotka koskevat sitä, miten laite vaikuttaa lääkkeen suorituskykyyn. Lääke- ja laitekehitystiimien välinen kumppanuus on olennaista onnistumisen kannalta, samoin kuin molempien ryhmien tarpeiden ymmärtäminen (kahdenvälinen koulutus). Laitteita kehittävien yritysten on ymmärrettävä lääkkeen dispergoitumisen mekaniikka (esim. aerosoli, transdermaalinen, ihonalainen), jotta ne voivat tunnistaa laitteen ominaisuudet, jotka voivat vaikuttaa lääkkeen annosteluun. Vastaavasti lääkekehitysyritysten on ymmärrettävä laitteiden valmistusta ja vaihtelua kiinnittäen samalla huomiota materiaalivalintoihin – ne voivat vaikuttaa lääkkeen annosteluun ja suorituskykyyn.

Kummankin ryhmän on myös ymmärrettävä laitekehityksen luonne ja lääkekehityksen kliininen luonne, jotta nämä kriittiset rajapinnat voidaan tunnistaa, kvantifioida ja vakiinnuttaa varhaisessa vaiheessa ja jotta voidaan tuottaa vankkaa kliinistä tietoa. Seuraavassa on esimerkkejä lääkkeen ja laitteen rajapinnoista ja siitä, miten molemmat ryhmät voivat tuottaa vaatimuksia.

Säiliön sulkemisjärjestelmä
Laitteita pidetään usein säiliön sulkemisjärjestelmän (CCS) osana tai kokonaisuutena. FDA:n Guidance for Industry-Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics -ohjeiden mukaan ”Säiliön sulkemisjärjestelmällä tarkoitetaan niiden pakkauskomponenttien kokonaisuutta, jotka yhdessä sisältävät ja suojaavat lääkemuotoa. Tähän kuuluvat ensisijaiset pakkauskomponentit ja toissijaiset pakkauskomponentit, jos jälkimmäisten tarkoituksena on antaa lisäsuojaa lääkevalmisteelle.”. Tämä kriittinen erottelu on tärkeä, sillä injektiopullot, ampullit, pullot tai valetut komponentit, joita yritys käyttää lääkkeen säilyttämiseen, on testattava lääkkeen kanssa ja niitä on pidettävä ”kokonaisuutena” koko tuotekehitysprosessin ajan.

Lääketuotteen eheys ja tehokkuus ovat lisänäkökohtia, joiden vuoksi CCS-sulkimet on testattava perusteellisesti reunan rikkoutumisolosuhteita vastaan. Steriilin tuotteen, parenteraalisen tuotteen tai injektionesteen CCS:n mahdollinen rikkoutuminen voisi tuoda sivutuotteita, toksiineja, epäpuhtauksia tai muita vieraita materiaaleja, jotka voisivat vaikuttaa lääkevalmisteen stabiilisuusprofiiliin; lääkevalmiste voisi olla tehottomampi tavoitellun tautitilan osalta, haittavaikutuksia voisi ilmetä vieraiden materiaalien tai hajonneen tuotteen vuoksi, tai näiden kahden yhdistelmä voisi tapahtua. CCS:n on mahdollistettava tuotteen eheys koko toimitusketjun ajan viimeiseen käyttöpäivään asti.

Formulaatio
Lääkkeen formulaatio voi vaikuttaa siihen, miten lääke liikkuu, on vuorovaikutuksessa laitteen kanssa ja miten se toimitetaan laitteen kautta. Jotkin formulaatiot voivat olla herkkiä molekyylien leikkautumiselle ja vaativat hidasta, laminaarista kuljetusta laitteen läpi, kun taas toisissa formulaatioissa (erityisesti inhalaattoreissa) voi olla suuria staattisia varauksia, jotka vetävät puoleensa muovia, jolloin tarvitaan staattista sähköä haihduttavia laitemateriaaleja. Lisäksi jotkin formulaatiot on kehitettävä ottaen huomioon laitteen tarkoitus ja sterilointimenetelmä. Jotkin aineet, erityisesti peptidit, ovat erittäin lämpöherkkiä, jolloin proteiinimolekyylit voivat hajota, hajota tai muuttua uuteen muotoon, jossa on runsaasti epäpuhtausprofiileja, jotka voivat olla myrkyllisiä, jos niitä annetaan.

Laite
Laitteella voi olla merkittävä vaikutus tuotteen suorituskykyyn. Ensinnäkin laite on ensisijainen käyttöliittymä, joka ohjaa käyttäjän osuutta siitä, miten lääke toimitetaan. Inhimillisten tekijöiden suunnittelun ja teollisen muotoilun tulisi vaikuttaa tähän laitekehityksen osaan. Laite on keino, jolla lääke puristetaan, puristetaan, hengitetään tai muuten ”toimitetaan” potilaalle. Vaatimukset, jotka määrittelevät lääkkeen sijainnin – ennen annostelua, annostelureitin, annostelun aktivointimenetelmän – vaikuttavat kaikki siihen, kuinka paljon (tilavuus) ja millä nopeudella (aika) lääke pääsee potilaaseen.

LAITTEEN VALMISTUSVARIAATIO
On yleisesti tiedossa, että laite A ei ole sama kuin laite B, kun sitä tarkastellaan mikroskooppisesti. Tässä kohtaa spesifikaatiot astuvat kuvaan. Laite valmistetaan spesifikaatioiden mukaan, jotka useimmiten säätelevät ominaisuuden kokoa ja/tai sen sijaintia suhteessa toiseen ominaisuuteen. Tämä on erittäin tärkeää ymmärtää, erityisesti niille, joilla on farmaseuttinen tai biologinen tausta. Laite koostuu useista komponenteista, joilla kullakin on useita ominaisuuksia, ja jokainen ominaisuus vaatii jonkinasteista valmistustoleranssia, mikä luo paljon tilaa laitteen suorituskyvyn vaihtelulle.

Spesifikaatiot on johdettu vaatimuksista; spesifikaatiot eivät kuitenkaan ole itse vaatimuksia. Jos jousikuormitteisen ruiskun vaatimuksena on luovuttaa lääke 1-2 sekunnin kuluessa laukaisusta, laitetiimin on luotava valmistusspesifikaatiot ja toleranssit tämän tuloksen aikaansaamiseksi.

Seuraavassa esimerkissä lääkkeen viskositeetti tarvitsee spesifikaation, jotta tämä järjestelmä täyttäisi vaatimuksen. Vastaavasti tämän yksinkertaisen jousikuormitteisen ruiskun eri ominaisuuksiin sovelletaan spesifikaatioita ja toleransseja tämän vaatimuksen täyttämiseksi.

• Ruiskun sisähalkaisija: 1.00 mm +/- 0,05 mm

• Pistoolin ulkohalkaisija: 1,10 mm +/- 0,05 mm

• Neulan sisähalkaisija: 0,3 mm +/- 0,01 mm

• Lääkkeen viskositeetti: XXXX +/- XXXX

• Jousen nopeus: XXXX +/- XXXX

Ruiskun valmistaja vastaa siitä, että ruiskut täyttävät spesifikaation 1,00 mm +/-0,05 mm. Männän valmistaja on vastuussa siitä, että männät täyttävät 1,10 mm +/- 0,05 mm:n spesifikaation, ja niin edelleen.

Vaikka on kyse ohjelmistosta ja elektroniikasta, voidaan jo varhaisessa vaiheessa kehittää monimutkaisia algoritmeja toiminnon suorittamiseksi yhdellä, kahdella tai kolmella prototyyppilaitteella. Kehityksen aikana ohjelmisto- ja elektroniikkatiimien on ymmärrettävä valmistajan toleranssit antureille, prosessoreille ja vastaaville sekä valetuille tai valmistetuille komponenteille. Ohjelmistokehitys voi vaatia jatkuvaa kehittämistä, kun uusia yksiköitä tuotetaan ja komponenttien vaihtelu alkaa.

Sääntelyn odotuksia, jotka koskevat ohjelmistoalustoilla varustettujen lääkinnällisten laitteiden konfiguraationhallintaa, ei pidä jättää huomiotta. Konfiguraationhallinnalla varmistetaan, että rakennetut kokoonpanot ovat dokumentoitujen vaatimusten mukaisia ja että ne on rakennettu kyseisten asiakirjojen oikeiden versioiden mukaisesti. Konfiguraationhallinnan kyvykkyysmalli olisi laadittava laitteen kehityksen varhaisvaiheista lähtien sen elinkaaren loppuun asti.

Oikeat toleranssit eri ominaisuuksille
Kumppanuus valmistajan kanssa suunnitteluprosessin aikana tai yhteistyö valmistusta aidosti ymmärtävän laitekehitysyhtiön kanssa varmistaa, että varhaiset konseptit eivät ole riippuvaisia sellaisista komponenttiominaisuuksista, joita ei voida valmistaa suuremmissa erissä. Kun valmistetaan yksittäisiä tai pieniä määriä komponentteja, voidaan usein saavuttaa pienempiä toleransseja. Suuremmissa volyymeissä valmistusprosessiin lisätään kuitenkin enemmän vaihtelua.

Karakterisointitestaus
Kun alkuperäiset spesifikaatiot ja toleranssit on määritetty (valmistuksen myötävaikutuksella), osia voidaan prototyypittää spesifikaatioiden rajoilla sen määrittämiseksi, ovatko toleranssit sopivia. Kun suorituskykyä karakterisoidaan eri ominaisuuksien kokoluokkia vasten, puhutaan usein karakterisointitestauksesta. Näin saadaan varmuus siitä, että valmistusspesifikaatiot ja toleranssit johtavat tuotteeseen, joka täyttää vaatimukset, kun sitä valmistetaan kaupallisilla volyymeillä. Prototyyppiominaisuudet mahdollistavat kokorajoillaan sellaisten ohjelmistojen ja monimutkaisten algoritmien hiomisen, jotka voivat olla vuorovaikutuksessa käyttäjän kanssa tai joiden tehtävänä on ohjata jotakin lääkkeen annostelun osa-aluetta.

Kehitysprosessiin integroitu karakterisointitestaus on avainasemassa, kun halutaan ymmärtää, miten lääkkeen ja laitteen vuorovaikutukset havaitaan täysimittaisessa valmistuksessa. Tämä toiminta voidaan suunnitella ja toteuttaa osana strategiaa sen sijaan, että virheitä/vikoja etsittäisiin sen jälkeen, kun komponenttien vaihtelu tulee prosessiin.

YHTEENVETO
Yhdistelmätuotetta kehitettäessä on otettava huomioon monia asioita, ja onnistumisen mahdollisuudet ovat suuremmat, kun suunnitteluun osallistutaan varhaisessa vaiheessa ja kun kaikkien osaamistarpeet otetaan huolellisesti huomioon. Ennen kuin aloitat yhdistelmätuotteen kehittämisen, ota huomioon seuraavat asiat:

• Lainsäädännöllisen ja kliinisen strategian varhainen laatiminen auttaa varmistamaan, että asianmukaisesti skaalattu laitekehitys täyttää lainsäädännölliset vaatimukset ja on linjassa kliinisten virstanpylväiden kanssa.

• Käyttäjien ja sidosryhmien tarpeet ovat tuotekehityksen perusta, ja ne auttavat varmistamaan, että kehitetään oikea tuote.

• Tuotevaatimukset varmistavat, että tuote on rakennettu oikein, ja ne on määriteltävä:

  – Lääkkeen suorituskyky
  – Laitteen suorituskyky
  – Lääkkeen/laitteen integraation suorituskyky

• Laitteen valmistusvaihtelut on ymmärrettävä ja suunniteltava. Olisi suoritettava karakterisointitestejä, jotta ymmärretään valmistusspesifikaatioiden ja toleranssien vaikutus tuotteen suorituskykyyn.

Tämän numeron ja kaikki aiemmat numerot voi lukea verkossa osoitteessa www.drug-dev.com.