Nisäkkäiden sydän- ja verenkiertoelimistö on sarja rinnakkain ja peräkkäin järjestettyjä johtoja. Veren virtaus kussakin piirissä määräytyy kohde-elimen perfuusiopaineen ja vasomotorisen tonuksen mukaan. Yleensä vasomotorista tonusta säätelevät paikalliset mekanismit, joita autonomiset mekanismit moduloivat perfuusiopaineen säätelemiseksi. Tässä artikkelissa käsitellään myogeenistä ja metabolista autoregulaatiota, virtausvälitteisiä ja johdettuja vasteita sekä punasolujen roolia verenkierron paikallisessa säätelyssä.

Verenkierron paikallisen säätelyn paikka on valtimoiden ja syöttövaltimoiden tasolla. Kuten systemaattiset mikropunktiomittaukset eri verisuonissa koko systeemisessä verisuonistossa (12) osoittavat, suurin painehäviö esiintyy johtovaltimoiden ja kapillaarien välillä (kuva 1). Tämä tarkoittaa, että suurin verenvirtausvastus esiintyy arterioleissa. Veren virtausta verisuonessa säätelevät fysikaaliset voimat Poiseuillen lain mukaisesti seuraavasti: Veren virtaus = ΔPπr4/8ηl, jossa ΔP on painegradientti verisuonen poikki, r on verisuonen säde, η on viskositeetti ja l on verisuonen pituus. Koska säde on neljännen potenssin suuruinen, verisuonen halkaisijan pienillä muutoksilla voi olla huomattavia vaikutuksia verenkiertoon. Esimerkiksi säteen 50 %:n kasvattamisella saadaan aikaan 406 %:n lisäys verenkierrossa ja säteen 50 %:n pienentämisellä saadaan aikaan 94 %:n vähennys verenkierrossa.

On tärkeää tiedostaa, että verisuonten seinämän useat solutyypit vaikuttavat vasomotoriseen tonukseen. Ulompi adventitialis-kerros koostuu perivaskulaarisista hermoista ja solunulkoisesta matriisista, joka sisältää proteiineja, joilla on nyt havaittu olevan tärkeä rooli verisuonten sileän lihaksen toiminnassa. Keskimmäinen kerros sisältää verisuonten sileitä lihassoluja, jotka ovat suuntautuneet kohtisuoraan verisuonen luumeniin nähden (kuva 2) ja siten sijoitettu siten, että ne tuottavat kehää kiertävää voimaa. Sisäinen elastinen lamina erottaa sileän lihaskerroksen endoteelistä. Verisuonen sisempi kerros koostuu endoteelisoluista, jotka ovat suuntautuneet pituussuunnassa aistimaan veren virtaukseen liittyviä leikkausvoimia (kuva 3) (kuva 3).

Autoregulaatio

Verenkierron paikallista säätelyä käsitellään useimmissa fysiologian teksteissä otsikon verenkierron autoregulaatio alla. Tätä termiä voidaan käyttää kuvaamaan sekä myogeenisiä että metabolisia mekanismeja, jotka pyrkivät pitämään verenkierron vakiona verenpaineen äkillisissä muutoksissa. Kuvassa 4 esitetty kaavio osoittaa autoregulaatiokäyttäytymistä (18), jossa verenpaineen akuutti lasku aiheuttaa aluksi virtauksen vähenemisen (Poiseuillen lain mukaisesti), jota seuraa laajentuminen, joka palauttaa verenkierron takaisin kohti perusvirtausta. Verenkierron palautuminen voi johtua aineenvaihduntatuotteiden kertymisestä tai myogeenisistä mekanismeista. Vastaavasti akuutti verenpaineen nousu saa aikaan virtauksen alkunousun, jota seuraa supistuminen, joka voi johtua metaboliittien huuhtoutumisesta tai myogeenisistä mekanismeista.

Myogeeninen autoregulaatio

Tyypillinen in vitro myogeeninen käyrä on esitetty kuvassa 5. Tässä munuaisvaltimossa intraluminaalisen paineen asteittainen nousu 25-150 mmHg:n välillä saa aikaan asteittaista laskua verisuonen luumenin halkaisijassa (17). Tämä on aktiivinen prosessi, joka on riippumaton endoteelista ja perivaskulaarisista hermoista. Kun Ca2+ poistetaan kylvystä, valtimo laajenee passiivisesti, kun siihen kohdistetaan samat painevaiheet. Myogeeniseen vasokonstriktioon kuuluu seuraava tapahtumasarja (13):

1. Kohonnut intraluminaalinen paine

2. Venytyksen aiheuttama sileän lihaksen depolarisaatio

3. Jännite-portoitujen Ca2+-kanavien avautuminen

4. Ca2+-konsentraation globaali nousu

5. Myosiinin kevyen ketjun fosforylaatio

Sisäisen paineen nousun transduktiomekanismi on parhaillaan intensiivisen tutkimuksen kohteena. Yksi mahdollisuus on mekanosensitiivisen ionikanavan aktivoituminen sileän lihaksen kalvolla. Esimerkki tästä on esitetty kuvassa 6, jossa on esitetty huokosta muodostava proteiini, joka on kiinnittynyt solun ulkopuolella solunulkoiseen matriisiin ja solun sisäpuolella sytoskelettiin. Kun solunulkoiseen matriisiin kohdistetaan mekaanisia voimia, huokos muuttuu, mikä mahdollistaa Na+:n ja Ca2+:n sisäänvirtauksen (10).

Myogeenisen reaktiivisuuden kaksi tärkeää näkökohtaa on korostettava. Ensimmäinen on vasteen ajallinen kulku. Kuten kuvassa 7 esitetyistä luurankolihasarteriolia koskevista tiedoista käy ilmi, akuutin paineen nousun jälkeen tapahtui mekaanisesti indusoitunut läpimitan kasvu. Kesti lähes 1 minuutin ennen kuin halkaisija palasi lähtötasolle ja useita minuutteja ennen kuin halkaisija vakiintui uuteen pienempään halkaisijaan (30). Toinen näkökohta on se, että vasteen suuruus vaihtelee eri elinten valtimoiden välillä (9). Kuvassa 8 esitetään aivo- ja luurankolihaksen myogeenisten vasteiden vertailu. Erityisen huomattavaa on dramaattinen ero kalvopotentiaalin ja myogeenisen tonuksen asteen välisessä suhteessa näissä kahdessa verisuonityypissä (20).

Metabolinen autoregulaatio

Metabolisen autoregulaation tutkimiseen on yli vuosisadan ajan käytetty kahta eri haastetta: reaktiivista hyperemiaa ja aktiivista hyperemiaa. Reaktiivinen hyperemia on verenkierron vaste verenkierron sulkeutumiseen, kun taas aktiivinen hyperemia on verenkierron vaste lisääntyneeseen kudoksen metaboliseen aktiivisuuteen. Esimerkki reaktiivisesta hyperemiasta on esitetty kuvassa 9. Hauislihaksen ympärillä oleva verenpainemansetti puhallettiin suprasystoliseen tasoon eri ajanjaksoiksi. Kun mansetin paine oli poistettu, rannevaltimon verenkierron vaste mitattiin ultraäänidoppler-tekniikalla. Kuten kuvasta 9 käy ilmi, verenvirtauksen huippukasvu oli yhteydessä okkluusion kestoon (8). Tämä havainto on yhdenmukainen metaboliittien tuotannon ja kertymisen kanssa iskeemisessä kudoksessa, vaikka keskeisen metaboliitin tai keskeisten metaboliittien identiteetti on edelleen tuntematon. On kuitenkin huomattava, että laajentumista ei voida katsoa johtuvan pelkästään aineenvaihdunnallisista tekijöistä, koska sitä voidaan tuottaa eristetyissä verisuonissa ilman parenkyymikudosta. Koller ja Bagi (19) havaitsivat, että eristettyjen gracilis-lihaksen valtimoiden sulkeminen voi saada aikaan läpimitan muutoksia, jotka jäljittelevät reaktiivista hyperemistä käyttäytymistä (kuva 10). On ehdotettu, että myogeenisillä ohjausmekanismeilla on hallitseva rooli reaktiivisessa hyperemiassa jopa 30 s:n okkluusiossa (4).

Aktiivista hyperemiaa voidaan havaita missä tahansa kudoksessa vasteena lisääntyneelle metaboliselle aktiivisuudelle. Se on selvin piirre luurankolihaksessa, jossa metabolisen aktiivisuuden muutokset voivat olla dramaattisia. Kuten kuvassa 11 on esitetty, juoksunopeuden kasvun aiheuttama supistumisaktiivisuuden asteittainen lisääntyminen johtaa verenkierron asteittaiseen lisääntymiseen (21). Verenkierron mikroskooppimittausten avulla voidaan määrittää verenkierron vaihtelut eri lihasten välillä, mutta mikroskooppimittausten avulla ei voida arvioida sitä, kuinka nopeasti luurankolihaksen verenkierto kasvaa liikunnan alkaessa. Kuten kuvasta 12 käy ilmi, verenkierto voi kasvaa ensimmäisen sekunnin aikana yksittäisen supistuksen jälkeen (6)! Ainakin osa tästä kasvusta voidaan katsoa johtuvan verisuonten seinämän mekaanisesta puristumisesta, joka johtuu lihaksensisäisen paineen noususta supistuksen aikana (7) (kuva 13). Näin ollen tekijät, jotka käynnistävät verenkierron lisääntymisen liikunnan aikana, voivat olla erilaisia kuin tekijät, jotka ylläpitävät lisääntynyttä verenkiertoa. Vaikka tiedetään, että verenkierron ja O2-kulutuksen välillä on lineaarinen yhteys (5) (kuva 14), O2-kulutuksen muutosten ja verenkierron muutosten välinen yhteys on edelleen arvoitus. On olemassa ainakin neljä vaatimusta, joiden on täytyttävä, jotta vasodilataattorin voidaan katsoa olevan vastuussa metabolisesta vasodilataatiosta:

1. Aineen tulisi olla parenkyymikudoksen tuottamaa ja vastussuonten saatavilla.

2. Aineen paikallisen annostelun tulisi saada aikaan välitön verisuonten laajeneminen.

3. Aineen interstitiaalisen konsentraation tulisi olla verrannollinen verenkierron lisääntymiseen.

4. Aineen tuotannon tai sen vuorovaikutuksen verisuonen seinämän kanssa estämisen pitäisi vähentää verenkiertoa.

On olemassa todellinen pesulalista aineista, joita on tutkittu (6). Se, josta on vahvimmat todisteet, on K+. Lihassupistuksen aikana K+ diffundoituu nopeasti lihaskuidusta jännitteestä riippuvien K+ -kanavien kautta, mikä johtaa kohonneeseen K+ -pitoisuuteen verisuonia ympäröivässä interstitiaalisessa nesteessä (kuva 15) (14). Nopea K+ -pitoisuuden nousu tekee tästä ionista ainoan tähän mennessä tutkitun lihaksesta peräisin olevan vasodilataattorin, joka voisi mahdollisesti selittää alkuvaiheen verenkierron vasteen supistuksille. Luurankolihaksen arteriolit osoittavat annokseen liittyvää laajenemista lihaksen interstitiumissa havaittujen K+ -pitoisuuksien fysiologisella alueella (kuva 16) (23). Mikä tärkeintä, viimeaikaiset todisteet ovat osoittaneet, että K+:n vapautumisen estäminen luurankolihaksesta vaimentaa havaittua laajentumista supistumisjakson alkuvaiheessa (kuva 17) (1).

Virtausvälitteiset vasteet

Jo vuonna 1933 osoitettiin, että verisuonia laajentavien aineiden infuusio voi saada aikaan verisuonten laajentumisen verisuonen ylävirran puoleisessa osassa, joka ei altistu verisuonia laajentavalle aineelle (24). Myöhemmät tutkimukset osoittivat, että verenkierron kasvun aiheuttaman leikkausjännityksen lisääntymisen aistivat endoteelisolut, jotka tuottavat vasodilataatiota vapauttamalla liukoisia välittäjäaineita viereisiin sileisiin lihassoluihin (kuva 18). Virtauksen välittämän laajentuman suuruus vaihtelee eri elinten verisuonissa ja erikokoisissa verisuonissa. Kuvasta 19 nähdään, että gastrocnemius-lihaksen 1A-arterioleissa on suurempi laajentuma kuin soleus-lihaksen 1A-arterioleissa (27). Ei tiedetä, johtuuko havaittu ero virtausvälitteisen laajentuman suuruudessa näiden kahden lihasryhmän erilaisista aineenvaihduntaprofiileista. Kuvassa 19 esitetään myös lisääntyneen virtauksen aikaansaaman laajentumisen aikakäyrä. Hidas vaste on erityisen selvä soleus-arterioleissa, joissa havaittiin minimaalinen dilataatio 30 sekunnin kuluttua kohonneen virtauksen alkamisesta. Vasteen hidas aikakäyrä on helposti havaittavissa myös ihmisten johtovaltimoissa (kuva 20) (22). Kyynärvarren (alavirran) okkluusion vapauttamisen jälkeen leikkausjännitys (joka on ensisijaisesti veren nopeuden funktio) saavuttaa huippunsa varhain, ja läpimitan huippu kehittyy hitaammin, mikä viivästyy ∼40 sekuntia. On myös syytä huomata, että laajenemisen suuruus on ∼6 % verrattuna 30-60 %:iin luurankolihaksen valtimoissa (kuva 19), mikä korostaa verisuonen koon vaikutusta virtausvälitteisen laajenemisen suuruuteen.

Johdetut vasteet

Johdetut vasomotoriset vasteet (tunnetaan myös nimellä propagoidut vasteet) koordinoivat verenkierron jakautumista verisuoniverkostoissa. Vaikka signaalien elektrotoninen leviäminen rakoliitosten kautta näyttää olevan ensisijainen signalointitapa verisuonen seinämää pitkin, se ei välttämättä ole ainoa tapa. Kokeellisesti tämä periaate osoitetaan mikroinjektiolla tai mikroionitoporeesilla, jossa kemikaalia ruiskutetaan pieniä määriä erilliseen kohtaan verisuonen seinämässä, ja havainnoimalla verisuonen halkaisijaa toisessa kohdassa ylävirran suunnassa (25). Sekä vasodilataatio että vasokonstriktio voidaan toteuttaa verisuonen seinämää pitkin. Kuvasta 21 nähdään, että asetyylikoliinin antaminen verisuonen seinämään käynnisti sekä endoteelisolujen että sileiden lihassolujen hyperpolarisaation, mikä johti paikalliseen laajentumiseen. Dilataation lisäksi 530 μm:n päässä johtokohdassa havaittiin hyperpolarisaatiota sekä endoteelisoluissa että sileissä lihassoluissa. Noradrenaliinin antaminen verisuonen seinämään (kuva 22) käynnisti sileän lihaksen depolarisaation, mutta endoteelisolujen kalvopotentiaali ei muuttunut paikallisesti eikä johdetuissa kohdissa. Näin ollen nämä kokeet osoittavat, että johdettujen vasteiden signaali voi johtua endoteelisoluja pitkin, sileälihassoluja pitkin tai molempia (29).

Ovatko johdetut vasteet vain laboratorion kuriositeetti? Tämän mekanismin toiminnallisen merkityksen arviointi edellyttää osoitusta siitä, että johdettujen vasteiden poistaminen heikentää normaalia verenkierron vastetta johonkin fysiologiseen haasteeseen. Kahden laboratorion kokeet ovat osoittaneet, että johdetut vasteet ovat välttämättömiä aktiivisen hyperemian täydelliselle ilmentymiselle. Ohjattujen vasteiden estäminen korkealla osmolaarisella sakkaroosilla (2) tai endoteelisolujen valoväriainevaurioilla (26) (kuva 23) käytännöllisesti katsoen poisti läpimitan muutokset lihassupistukseen. Nämä tulokset osoittavat johdetun vasodilataation toiminnallisen merkityksen.

Punasolut

Viime vuosina esitetty kiehtova hypoteesi on, että punasolut voisivat säätää omaa jakautumistaan vapauttamalla verisuonia laajentavaa ainetta hapenpoiston aikana. Näin voitaisiin teoriassa muokata mikroverisuonten perfuusiota vastauksena metabolisen tarpeen ajallisiin muutoksiin. Yksi aine, jonka vapautuminen korreloi hemoglobiinin desaturaation kanssa, on ATP. Bergfeld ja Forrester (3) osoittivat ensimmäisenä, että ATP:tä vapautuu ihmisen erytrosyyteistä vasteena lyhytaikaiseen hypoksiaan. Se, että ATP:n lisääntyminen korreloi läheisemmin pelkistyneen hemoglobiinin prosenttiosuuden kuin Po2:n kanssa, viittasi siihen, että ATP:n vapautuminen saattaa liittyä hemoglobiinimolekyyliin (kuva 24) (15). Ellsworthin ja muiden (11) kuvaama malli on esitetty kuvassa 25. Hapettomuus aiheuttaa ATP:n vapautumisen punasolusta G-proteiineihin, adenyylisyklaasiin ja CFTR:ään liittyvän prosessin kautta. ATP vaikuttaa endoteelin P2Y-reseptoreihin, jotka vapauttavat toisen viestin aiheuttaen sileän lihaksen rentoutumisen. Stamler ja kumppanit (28) ovat esittäneet vastaavanlaisen paradigman typpioksidille (NO). Hemoglobiiniin nitrosohemoglobiinina sitoutunut NO vapautuu hapenpoiston aikana. Tämä aiheuttaa vasodilataatiota aktivoimalla suoraan guanylaattisyklaasia sileän lihaksen soluissa. Näin ollen verenkierron paikalliseen säätelyyn voi liittyä punasolujen vapauttamia aineita (ATP tai NO). Vaikka lopullista näyttöä ei ole saatu, tämä mekanismi saattaa vaikuttaa osaltaan metaboliseen autoregulaatioon.

Kaikki nämä paikalliset ohjausmekanismit integroituvat, jotta kudosten tarpeita vastaava verenvirtaus saadaan aikaan. Kuten Jasperse ja Laughlin (16) korostavat, kunkin suhteellinen merkitys vaihtelee verisuonipuussa. Tämä periaate on esitetty kaaviomaisesti kuvassa 26. Esimerkiksi myogeeniset ja metaboliset vasteet ovat suurimmat pienimmissä valtimoissa, kun taas virtausvälitteinen laajentuminen on tärkeämpää suuremmissa kuin pienemmissä valtimoissa. Kuten aiemmin todettiin, on myös muistettava, että nämä paikalliset ohjausmekanismit vaihtelevat ajallisesti ja kudosten välillä.

Yhteenveto

Lokaalinen valtimoiden läpimitta vaikuttaa elinten verenkiertoon ja systeemiseen verenpaineeseen. Kaikki verisuonen seinämän solutyypit voivat vaikuttaa verisuonen halkaisijaan. Paikallisten ohjausmekanismien (mukaan lukien myogeeniset, metaboliset, virtauksen välittämät ja johdetut vasteet) vaikutus vaihtelee ajan kuluessa, kudoksesta kudokseen ja verisuonisukupolvien välillä.

Tekijä(t) ei ole ilmoittanut taloudellisista tai muista eturistiriidoista.