Vasco de Gama syntyi portugalilaisessa Sinesin kaupungissa joko vuonna 1460 tai 1469, ja hänestä tuli yksi löytöretkien aikakauden johtavista tutkimusmatkailijoista. Hän on ensimmäinen eurooppalainen, joka purjehti Euroopasta Intiaan ylittämättä maata ja avasi näin tuottoisan maustekauppareitin sekä loi perustan portugalilaisten siirtomaavaltaistamiselle osassa Aasiaa. Hänen muistomerkkejään on eri puolilla Portugalia ja sen ulkopuolella. Kuussa on jopa hänen mukaansa nimetty kraatteri.

Hänen ensimmäinen matkansa Intiaan lähti Lissabonista 8. heinäkuuta 1497 vain neljän purjelaivan laivaston kanssa. Se kulki reittiä, jota laivat käyttävät vielä nykyäänkin: se purjehti Länsi-Afrikan rannikkoa pitkin Sierra Leoneen ja suuntasi sitten etelään avomerelle, kiersi Hyvän toivon niemimaan ja kulki Afrikan itärannikkoa pitkin nykyiseen Keniaan, jossa hän otti alukseen kokeneen luotsin, jonka arveltiin olevan arabi tai intialainen, minkä ansiosta laivasto purjehti Intian valtameren halki vain 23 päivässä.

Hän nousi maihin Calicutissa (nykyisessä Kozhikodessa) 20. toukokuuta 1498. Hän ei onnistunut solmimaan toivomaansa kauppasopimusta Intian hallitsijoiden kanssa ja lähti paluumatkalle Portugaliin, jota varjostivat rankat monsuunit ja keripukki. Lissabonista lähteneestä 170 hengen miehistöstä vain 55 pääsi takaisin elossa, ja da Gaman veli oli yksi kadonneista. Palattuaan da Gama sai kiitolliselta kuningas Manuel I:ltä runsaasti kunnianosoituksia, ja kuninkaan kassaan kertyi omaisuus hänen tuomiensa mausteiden myynnistä.

Jose Goncalves

Intiaan lähetettiin muitakin armadoja, joista kahta da Gama itse johti. Vuonna 1524 Portugalin kuningas Johannes II antoi hänelle Intian varakuninkaan arvonimen. Hänen viimeinen matkansa Intiaan tapahtui vuonna 1524. Perillä hän yritti selvittää portugalilaisten uudisasukkaiden korruptoituneita käytäntöjä, mutta kuoli siellä malariaan vuonna 1524.

Vasco da Gaman mainetta aikakautensa johtavana hahmona tahraavat jonkin verran tarinat merirosvouksesta ja raakuudesta. Joidenkin historioitsijoiden mukaan hän kerran määräsi sytyttämään tuleen arabialaisen rahtilaivan, jossa oli naisia ja lapsia, tappaen viattomia uhreja ja varastamalla laivassa olleet tavarat.

Hänet on haudattu Jeronimosin luostariin Belemissä, ei kaukana siitä paikasta, josta hänen löytöretkensä vuonna 1497 lähti liikkeelle.