Mitä jokaisen lääkärin on tiedettävä:

Vaikea synnynnäinen neutropenia (SCN, Severe congenital neutropenia) on harvinainen heterogeeninen sairaus, jolle on ominaista krooninen vaikea neutropenia (absoluuttinen neutrofiilimäärä alle 500/uL) ja neutrofiilien kypsymisen pysähtyminen promyelosyytti-myelosyytti -vaiheeseen konstitutionaalisen geneettisen defektin vuoksi.

Potilaat, joilla on SCN, diagnosoidaan yleensä ensimmäisen elinvuoden aikana, ja heillä esiintyy usein ja/tai hengenvaarallisia infektioita. On olemassa autosomaalisesti resessiivisiä, autosomaalisesti dominoivia ja sporadisia muotoja. SCN:n autosomaalisesti resessiivinen muoto, joka tunnetaan erityisesti Kostmannin oireyhtymänä, kuvattiin vuonna 1956, ja sen tiedetään nykyään johtuvan HCLS1-assosioituneen proteiinin X-1 (HAX1) mutaatioista. Viisikymmentä prosenttia SCN:n autosomaalisesti dominoivista muodoista johtuu ELANE (aiemmin ELA2) -mutaatioista.

Hoidon tärkein perusta on tukihoito granulosyyttikolonioita stimuloivalla tekijällä (G-CSF), jota titrataan siten, että ANC (absoluuttinen neutrofiilien määrä) pysyy 1 000-2 000/uL:ssa. Luuydinsiirto on ainoa parantava vaihtoehto. Vuotuisia luuydinsiirtoja tarvitaan, koska ei-syndroomaattisessa SCN:ssä on riski muuntua myelodysplastiseksi oireyhtymäksi (MDS) / akuutiksi myelooiseksi leukemiaksi (AML).

Oletko varma, että potilaallasi on vaikea synnynnäinen neutropenia? Mitä sinun pitäisi odottaa löytäväsi?

Potilailla, joilla on vaikea synnynnäinen neutropenia, esiintyy yleensä ensimmäisen elinvuoden aikana:

• vaikea jatkuva neutropenia, ANC alle 500/uL

• Tiheästi esiintyviä, hengenvaarallisia infektioita.

  Syklinen neutropenia

  Tunnusomaista on neutrofiilien määrän säännöllinen heilahtelu, jonka syklit ovat keskimäärin 21 vuorokautta ja nadir-jakso 3-6 vuorokautta, ja joka liittyy ELANE-geenin mutaatioista johtuvaan vastavuoroiseen monosytoosiin. Potilailla esiintyy toistuvaa kuumetta ja suun haavaumia sekä muita infektioita. Kliininen kulku on yleensä hyvänlaatuisempi kuin SCN-potilailla, vaikka G-CSF:ää käytetäänkin usein. Diagnoosi varmistetaan arvioimalla täydellinen verenkuva erotusdiagnooseineen (CBCPD), joka tehdään kahdesti viikossa 6 viikon ajan.

  Autoimmuunineutropenia lapsuudessa

  Neutrofiilien immuunituho, joka johtuu hankituista neutrofiilispesifisistä autovasta-aineista. Tunnistetaan usein satunnaisesti, koska potilaiden kliininen kulku on yleensä hyvänlaatuinen eikä infektioriski ole merkittävästi lisääntynyt. Yleensä ei tarvita profylaattisia antibiootteja eikä rekombinantti-ihmisen G-CSF:ää. Odotetaan paranevan spontaanisti kuukausista muutamaan vuoteen.

  Neonataalinen alloimmuunineutropenia

  Neutrofiilien immuunituho, joka johtuu äidin immuunivasteesta sikiön alloantigeeneille, jotka ovat peräisin sikiön neutrofiileistä, jotka kantavat äidin neutrofiileistä poikkeavia antigeenejä, samankaltainen kuin vastasyntyneen Rh-tauti. Neutropenia voi olla vakava ja kestää jopa 3 kuukautta.

  Neonataalinen isoimmuunineutropenia

  Neutrofiilien immuunituho, joka johtuu neutrofiilispesifisiä antigeenejä vastaan neutrofiilispesifisten immunoglobuliini G:n (IgG) autovasta-aineiden passiivisesta siirrosta äidin immunoglobuliini G:n (IgG) autovasta-aineiden passiivisesta siirrosta neutrofiilspesifisiä antigeenejä vastaan autoimmuuni-neutropeniaa sairastavien äiditten lapsilla. Esiintyy usein äideillä, joilla on systeeminen lupus erythematosus. Neutropenia voi olla vakava, mutta kestää yleensä alle 6 viikkoa.

  • Promyelosyyttinen leukemia (AML-M3)

  • Lääkkeiden aiheuttama neutropenia

  Mitkä henkilöt ovat suurimmassa vaarassa sairastua vaikeaan synnynnäiseen neutropeniaan:

  Potilailla, joilla on tiedossa suvussa SCN:n esiintyminen, on suurin riski sairastua. Molemmat sukupuolet kärsivät yhtä paljon. Afroamerikkalaiset sairastuvat harvemmin.

  Mitä laboratoriotutkimuksia sinun tulisi tilata diagnoosin tekemisen helpottamiseksi ja miten sinun tulisi tulkita tuloksia?

  • Täydellinen verenkuva verihiutaleineen ja erotusarvoineen

  • Anti…neutrofiilien vasta-aineet

  • Luuydinaspiraatti virtaussytometrialla ja sytogenetiikalla leukemian poissulkemiseksi

  • Kvantitatiiviset immunoglobuliinit dysgammaglobulinemian poissulkemiseksi

  • ELANE-geenin testaaminen ja consanguinee-suvuissa, HAX-1-geenitestaus

  Mitkä kuvantamistutkimukset (jos sellaisia on) auttavat vaikean synnynnäisen neutropenian diagnoosin tekemisessä tai poissulkemisessa?

  Kuvantamistutkimuksilla ei ole merkittävää merkitystä SCN:n diagnosoinnissa, vaikka kohdennetut kuvantamistutkimukset voivat palvella infektioiden vahvistamista/luonnehdintaa.

  Jos päätät, että potilaalla on vaikea synnynnäinen neutropenia, mitkä hoitomuodot sinun tulisi aloittaa välittömästi?

  G-CSF:ää aloitusannoksella 5 mcg/kg/annos ihonalaisesti päivittäin olisi aloitettava välittömästi, kun diagnoosi on tunnistettu. Jos ANC ei parane 14 päivän kuluessa, G-CSF:n annos on nostettava 5 mcg/kg/annos ihonalaisesti kahdesti päivässä. G-CSF-annos voidaan kaksinkertaistaa 14 päivän välein, jos potilaan ANC ei nouse 1 000:een/uL, kunnes saavutetaan 80 mcg/kg:n annos.

  Jos potilas ei edelleenkään reagoi, luuydinsiirto on ainoa keino. Potilailla, jotka reagoivat G-CSF:ään, annos on tällöin titrattava siten, että ANC-arvo on 1 000-2 000/uL. Lisäksi olisi aloitettava asianmukaiset antibiootit, jotka on suunnattu mahdollisiin aktiivisiin infektioihin.

  Muut lopulliset hoidot?

  Kun SCN-diagnoosi on tunnistettu ja G-CSF on aloitettu, potilas olisi arvioitava kantasolusiirron (SCT) varalta, sillä SCT on ainoa lopullinen hoitomuoto. Potilaille, joilla on sisarusyhteensopiva luuydinsiirto, allogeenista luuydinsiirtoa (BMT) olisi harkittava ensilinjan hoitona.

  Sopivan sukulaisluovuttajan allogeenista SCT:tä olisi harkittava myös potilaille, jotka eivät reagoi 80 mcg/kg G-CSF:ään, koska näillä potilailla on suurentunut infektiokomplikaatioiden ja MDS:n/AML:ksi muuntumisen riski.

  Mitkä muut hoitokeinot ovat avuksi, kun halutaan vähentää komplikaatioita?

  Profylaktisia antibiootteja ei rutiininomaisesti tarvita potilailta, jotka pystyvät pitämään ANC:n 1 000-2 000/uL:n tasolla G-CSF:n käytön aikana.

  Mitä potilaalle ja hänen perheelleen on kerrottava ennusteesta?

  Ennen G-CSF:n tuloa markkinoille 1980-luvun loppupuolella SCN-potilaita hoidettiin tarkkailulla ja toistuvilla antibioottikuurien hoitokierroksilla, koska tehokkaita primaarihoitoja ei ollut olemassa. Potilaat menehtyivät yleensä infektioon elämänsä ensimmäisellä tai toisella vuosikymmenellä. Nyt kun G-CSF:ää käytetään rutiininomaisesti SCN:n hoidossa ja 90 prosenttia potilaista reagoi siihen, tulokset ovat kuitenkin parantuneet merkittävästi infektiokomplikaatioiden osalta. Myelodysplasian tai akuutin leukemian kumulatiivinen riski 10 vuoden seurannassa G-CSF-hoidon jälkeen on kuitenkin 21 %.

  Hoidon nykyisiin tavoitteisiin kuuluu G-CSF-hoidon pikainen aloittaminen infektiokomplikaatioiden minimoimiseksi, SCT:n harkitseminen niille potilaille, joilla on sopiva sisarusluovuttaja, tai niille potilaille, jotka ovat hoidolle alttiita, ja potilaiden vuosittainen seuraaminen sen varalta, että he eivät muutu MDS:ksi/AML:ksi.

  Mitä jos skenaarioita.

  Mitä jos potilaalla on kuumetta?

  Lämpötilan ollessa yli 38,3 °C, potilaiden, joiden ANC-arvo on alle 1 000/uL, on saatava kiireellisesti lääkärin arvio. Veriviljelyt ja virtsaviljelyt on otettava, laajakirjoisia antibiootteja on annettava ja potilas on otettava tarkkailuun vähintään 48 tunniksi negatiivisten viljelmien vahvistamiseksi. Lisätutkimusten tulisi määräytyä potilaan oireiden mukaan.

  Patofysiologia

  SCN on heterogeeninen sairaus, joka johtuu erilaisista geenimutaatioista, joista kukin johtaa neutrofiilien kehityksen pysähtymiseen promyelosyytti/myelosyytti-vaiheessa ja verenkierrossa olevien neutrofiilien vähäisyyteen, mikä johtaa infektioriskin lisääntymiseen.

  Yleisin vaurio on mutaatio ELAINE-geenissä, joka koodaa neutrofiilielastaasia, ja se aiheuttaa 50 % autosomaalisesti dominoivista SCN-tapauksista. Neutrofiilielastaasi on seriiniproteaasi, jota syntetisoidaan promyelosyyttien primaarisen granulaation alkuvaiheessa. Mielenkiintoista on, että ELANE-mutaatiot eivät johda neutropeniaan välttämättä mutaation aiheuttaman proteaasitoiminnan menettämisen kautta, vaan sen sijaan käynnistämällä solussa avautumattoman proteiinivasteen, joka johtaa solujen varhaiseen apoptoosiin.

  Alkuperäisessä Kostmannin kuvaamassa autosomaalista resessiivistä SCN:ää sairastavassa sukulaispolvessa aiheuttava mutaatio on HAX1-geenissä. HAX1:n oletetaan osallistuvan mitokondrioiden kalvopotentiaalin vakauttamiseen neutrofiileissä. HAX1:n häiriön uskotaan johtavan siihen, että mitokondrioiden normaalia toimintaa ei pystytä ylläpitämään ja apoptoosi kiihtyy.

  Mitkä muut kliiniset ilmenemismuodot voivat auttaa minua diagnosoimaan vaikeaa synnynnäistä neutropeniaa?

  Potilailla, joilla on SCN, on usein suun haavaumia, ienverenvuotoa tai ientulehdusta suunielun tutkimuksessa sekä usein ihoinfektioita.

  Koska suurin osa SCN:stä on perinnöllistä, on tärkeää kysyä mahdollisista muista sairastuneista perheenjäsenistä. Varhaisesta hampaiden menetyksestä, usein esiintyvistä infektioista ja/tai ylivoimaisen infektion aiheuttamasta äkillisestä kuolemasta voi olla apua tiedustelemalla. Lisäksi sen varmistaminen, onko potilaalla täyssisaruksia mahdollista ihmisen leukosyyttiantigeenin (HLA) tyypitystä varten, on hyödyllistä harkittaessa SCT:tä hoitovaihtoehtona.

  Mitä muita ylimääräisiä laboratoriotutkimuksia voidaan tilata?

  Kertaus täydelliset verenkuvat erotusdiagnostiikkaan perustuvine verenkuvineen on otettava rutiininomaisesti kolmen kuukauden välein G-CSF-annoksen titraamiseksi. Lisäksi vuosittain on otettava luuydinaspiraatteja sytogenetiikkaan liittyvine tutkimuksineen, jotta voidaan seurata MDS/AML:ksi muuttumista.

  Jos luuytimessä havaitaan neutrofiilipysähdys promyelosyyttisessä/myelosyyttivaiheessa ja ELANE-geenitestaus on negatiivinen, on potilaan deoksiribonukleiinihappo (DNA) säästettävä tulevaa geneettistä analyysia varten, jotta voidaan helpommin havaita uusia sairauksia.

  Jos ELANE-geenitestaus on negatiivinen, harkitse lisägeenitestausta muiden harvinaisempien neutropeniaan liittyvien oireyhtymien varalta, kuten esim: Shwachman-Diamondin oireyhtymä, glukoosi-6-fosfaatin katalyyttinen alayksikkö 3 ja dyskeratosis congenita, Chediak-Higashin oireyhtymä, sinkkisormiproteiini Gfi-1 (GFI-1), Wiskott-Aldrichin oireyhtymä, Hermansky Pudlakin tyypin II oireyhtymä, glykogeenin varastointitauti tyyppi IB, WHIM-oireyhtymä. Näitä oireyhtymiä voidaan nyt arvioida geneettisillä testeillä, ja niillä on hematologisten löydösten lisäksi muita kliinisiä piirteitä.

  Mitkä ovat todisteet?

  Kostmann, R. ”Infantile genetic agranulocytosis. Uusi resessiivinen kuolemaan johtava sairaus ihmisellä”. Acta Paediatr. vol. 105. 1956. pp. 1-78.

  Klein, C, Grudzien, M, Appaswamy, G. ”HAX1 deficiency causes autosomal recessive severe congenital neutropenia (Kostmann disease)”. Nat Genetics. vol. 30. 2007. s. 86-92.

  Dale, DC, Person, RE, Bolyard, AA. ”Mutations in the gene encoding neutrophil elastase in congenital and cyclic neutropenia”. Blood. vol. 96. 2000. s. 2317-2322.

  Dale, DC, Bolyard, AA, Schwinzer, BG. ”The Severe Chronic Neutropenia International Registry: 10- Year Follow-Up Report”. Supp Cancer Ther. vol. 3. 2006. pp. 223-234.

  Rosenberg, PS, Zeilder, C, Bolyard, AA. ”Stabiili pitkäaikainen leukemiariski potilailla, joilla on vaikea synnynnäinen neutropenia ja joita ylläpidetään G-CSF:llä”. Brit J Haem. vol. 150. 2010. s. 196-199.

  Choi, SW, Boxer, LA, Pulsipher, MA. ”Kantasolusiirto potilailla, joilla on vaikea synnynnäinen neutropenia ja näyttöä leukemiatransformaatiosta”. Bone Mar Trans. vol. 35. 2005. pp. 473-477.

  Bouma, G, Ancliff, PJ, Thrasher, AJ, Burns, SO. ”Viimeaikaiset edistysaskeleet neutrofiilien määrän ja toiminnan geneettisten vikojen ymmärtämisessä”. Brit J Haem. vol. 151. 2010. pp. 312-32.