February 2, 2017, by NCI Staff

Kliinisen tutkimuksen tulokset viittaavat siihen, että kohdennettu lääke, joka on yhdistetty radioaktiiviseen isotooppiin, joka auttaa tappamaan kasvainsoluja, voi pian olla uusi hoitovaihtoehto joillekin pitkälle edennyttä neuroendokriinistä kasvainta (NET) sairastaville potilaille.

Vaiheen III tutkimukseen osallistuneilla potilailla oli kasvaimia, jotka etenivät tavanomaisista ensilinjan hoidoista huolimatta. Ne, joita hoidettiin uudella lääkkeellä, 177Lu-Dotataatilla, elivät huomattavasti pidempään ilman, että heidän syöpänsä eteni, kuin potilaat, jotka saivat suuria annoksia oktreotidi LAR:ia (Sandostatin® LAR Depot).

Löydökset viittaavat myös siihen, että lääke voi parantaa potilaiden elinaikaa kokonaisuudessaan. Tarvitaan kuitenkin pidempi seuranta ennen kuin on selvää, onko näin, sanoi tutkimuksen johtava tutkija, tohtori Jonathan Strosberg Moffitt Cancer Centeristä Tampassa, FL:ssä.

Tulokset julkaistiin 12. tammikuuta New England Journal of Medicine -lehdessä (NEJM).

Tutkimukseen osallistujilla oli pitkälle edenneitä NET-tauteja, jotka olivat saaneet alkunsa ruuansulatuskanavan keskiosasta, eli niin sanottuja midgut NET-tauteja. Tohtori Strosbergin mukaan vain harvat hoidot ovat osoittautuneet tehokkaiksi potilailla, joilla on midgut NET:iä, jotka eivät ole enää vastanneet tavanomaisiin hoitoihin.

Erityisesti ottaen huomioon tutkimuksessa havaitut vähäiset haittavaikutukset, tutkimustulokset ovat ”hyvin rohkaisevia”, hän jatkoi.

Tutkimuksesta saatujen aiempien tietojen ja pääasiassa Euroopassa tehtyjen pienempien tutkimusten perusteella elintarvike- ja lääkevirasto FDA (Food and Drug Administration) käsittelee parhaillaan 177Lu-Dotatate-valmistetta sellaisten potilaiden hoitoa varten, joilla on keskimmäisen suolen NET-tauti sekä NET-tauteja useissa muissa ruoansulatuskanavan osissa.

NET-solujen kohdentaminen ja tappaminen

NET:t saavat alkunsa neuroendokriinisistä soluista, jotka muistuttavat pitkälti hermosoluja mutta käyttäytyvät endokriinisten eli hormoneja tuottavien solujen tavoin. Neuroendokriinisilla soluilla on tärkeitä fysiologisia toimintoja keuhkoissa ja ruoansulatuskanavassa.

Vaikka ainakin 40 erilaista NET-tyyppiä on tunnistettu, mukaan lukien hyvänlaatuiset muodot, nämä kasvaimet ovat suhteellisen harvinaisia. Ne ovat myös surullisen kuuluisia monimuotoisesta eli heterogeenisesta käyttäytymisestään, jopa samassa anatomisessa paikassa muodostuvien NET:ien joukossa.

NET:t, jotka muodostuvat keskimmäisessä suolistossa – tyypillisesti määriteltynä alueeksi ohutsuolen keskimmäisestä osasta (jejunum) paksusuolen alkuosaan (nouseva paksusuoli) – ovat yleisimpiä syöpäkasvaimia. Potilailla, joille kehittyy metastaattisia keskimmäisen suolen NET:iä, on huono ennuste, sillä vain noin puolet selviytyy 5 vuotta tai pidempään.

Useimmat NET:ien nykyiset hoitomuodot hyödyntävät sitä, että nämä kasvaimet yliekspressoivat somatostatiini-nimisen hormonin reseptoreita. Kun somatostatiini sitoutuu näihin reseptoreihin, se estää soluja vapauttamasta liiallisia määriä joitakin muita hormoneja, kuten serotoniinia ja kasvuhormoneja.

Muun muassa NET:t voivat vapauttaa suuria määriä hormoneja vereen aiheuttaen lukuisia ongelmia, kuten ripulia ja punoitusta – tila tunnetaan nimellä karsinoidi-oireyhtymä.

Somatostatiini itsessään viipyy verenkierrossa vain muutamia tunteja. Niinpä erilaisista somatostatiinin formulaatioista eli analogeista, jotka voivat säilyä elinkelpoisena verenkierrossa pidempään, on tullut NET-hoidon peruskivi.

Tällä hetkellä FDA:n hyväksymät somatostatiinianalogit, kuten oktreotidi LAR, kuitenkin ensisijaisesti vain stabiloivat kasvaimia ja viivyttävät niiden kasvua sen sijaan, että kutistaisivat niitä, tohtori Strosberg selitti.

177Lu-Dotataatti eroaa muista NET:ien hoitoon käytettävistä somatostatiinianalogeista tärkeällä tavalla: se sisältää radioaktiivista isotooppia.

Lääkkeen somatostatiinianalogi-komponentti on oktreotaatti, jolla on muita somatostatiinianalogeja voimakkaampi affiniteetti NET-solujen tärkeimpään reseptoriin, tohtori Strosberg sanoi. Radioaktiivinen isotooppi, johon se on sidottu, on 177lutetium.

Kaksikomponenttiset somatostatiinianalogit eivät ole uusia. Niitä testataan myös kuvantamisaineina kasvainten paikantamiseksi PET-kuvausten avulla, ja ainakin yksi niistä on saanut FDA:n hyväksynnän tähän tarkoitukseen.

177Lu-Dotataatin tapauksessa radioaktiivisella isotoopilla on kuitenkin terapeuttinen tehtävä: kun se on kerran toimitettu kasvainkudokseen, tohtori Strosberg selitti, lääkkeellä on paljon merkittävämpi soluja tappava eli sytotoksinen vaikutus kuin perinteisillä somatostatiinianalogeilla.

Parannettu tuumorivaste, elossaoloaika

Tutkimuksessa satunnaistettiin 229 potilasta, joilla oli metastasoitunut keskimmäisen suolen NET, joka eteni somatostatiinianalogilla, saamaan joko 177Lu-Dotataattia tai suuriannoksista oktreotidi LAR:a.

Potilaat, jotka saivat 177Lu-Dotataattia, saivat myös tavanomaisen annoksen oktreotidia auttaakseen oireiden hallinnassa. Suuren annoksen oktreotidi LAR:ää ei pidetä vakiohoitona tässä potilasryhmässä, tohtori Strosberg totesi. Mutta koska sitä käytetään usein klinikassa tällä tavoin, tutkimuksen tutkijat ja sääntelyviranomaiset katsoivat, että se oli ”järkevä valinta” käytettäväksi kontrolliryhmässä, hän selitti.

Tutkimuksen, jonka nimi oli NETTER-1, rahoitti lääkkeen valmistaja, ranskalainen Advanced Accelerator Applications -yritys, ja se toteutettiin pääasiassa sairaaloissa Yhdysvalloissa ja Euroopassa.

20 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta noin 65 prosentilla 177Lu-Dotataatti-ryhmän potilaista ja vain 11 prosentilla kontrolliryhmän potilaista tauti ei ollut edennyt. Kaiken kaikkiaan 18 %:lla 177Lu-Dotataattiryhmän potilaista kasvain oli pienentynyt merkittävästi, kun taas oktreotidi-LAR-ryhmässä vain 3 %:lla.

Historiallisesti kasvainvasteet näillä potilailla ovat harvinaisia. Joten tässä tutkimuksessa havaitut kaksinumeroiset kasvainvasteluvasteet ”ovat hyvin korkeita”, hän sanoi.

Korkea-annoksisen oktreotidi-LAR-ryhmän potilailla oli lähes kaksi kertaa enemmän kuolemantapauksia kuin 177Lu-Dotataattiryhmän potilailla: 26 vs. 14. Käytettävissä olevat tiedot viittaavat siihen, että 177Lu-Dotataatilla ”todennäköisesti on vaikutusta eloonjäämiseen”, tohtori Strosberg sanoi. ”Toivottavasti potilaiden kannalta se osoittautuu lopullisessa analyysissä.”

Neuvolalääkkeiden heterogeenisen luonteen vuoksi oli tärkeää, että tämän hoidon vaiheen III tutkimus tehtiin tiukasti potilailla, joilla oli keskimmäisen suoliston NET:iä, sanoi lääketieteen tohtori Electron Kebebew, NCI:n syöpätutkimuskeskuksen endokriinisen onkologian osaston päällikkö.

”Tutkimustulokset ovat merkittäviä, ja ne tarjoavat uuden vaihtoehtoisen hoidon” pitkälle edennyttä tautia sairastaville potilaille, hän sanoi.

Mutta tohtori Kebebew varoitti, että tarvitaan lisää tietoja, jotta voidaan ymmärtää paremmin, ketkä todennäköisimmin hyötyisivät hoidosta, jossa käytetään 177Lu-Dotatatia. Potilaat olivat oikeutettuja osallistumaan tutkimukseen, jos heidän tautinsa oli edennyt kolmen vuoden kuluessa hoidon alkamisesta, hän totesi.

Potilaiden mukaan ottaminen, joilla oli suhteellisen pitkä aika syövän etenemiseen, olisi voinut vääristää etenemisvapaata tai kokonaiseloonjäämisaikaa koskevia tietoja suhteessa siihen, mitä on nähty tutkimuksissa, joissa testattiin muita hoitomuotoja, tohtori Kebeweb totesi. Kebebew sanoi.

Sivuvaikutukset toistaiseksi vähäisiä

Radioaktiivisiin isotooppeihin liittyvät somatostatiinianalogit voivat aiheuttaa vakavia munuaisongelmia, mutta ainakaan toistaiseksi NETTER-1-tutkimuksessa ei ole ollut viitteitä tästä ongelmasta.

Vaikka 177Lu-Dotataattia saaneilla potilailla esiintyi enemmän haittavaikutuksia, vakavat toksiset vaikutukset olivat vähäisiä ja hallittavissa, tohtori Strosberg selitti.

Potilaiden pitkäaikaisseuranta on tärkeää, tohtori Kebebew sanoi, sillä ”olemme nähneet potilaiden munuaistoiminnan asteittain heikkenevän” näiden aineiden hoidon jälkeen.

Hoitoon liittyvä yleisin haittavaikutus tutkimuksessa oli pahoinvointi ja oksentelu. Nämä ongelmat eivät kuitenkaan yleensä johtuneet 177Lu-Dotataatista, vaan pikemminkin siihen liittyvästä infuusiosta, johon annettiin noin 20 aminohappoa sisältävä cocktail, jonka tarkoituksena oli ehkäistä munuaisvaurioita, tohtori Strosberg sanoi.

Tutkimuksen ulkopuolella Euroopassa – jossa 177Lu-Dotataatti kehitettiin ja sitä on tutkittu laajalti – hoidetuille potilaille annetaan tyypillisesti infuusioina vain kahta aminohappoa lääkeaineen kanssa, ja pahoinvointi on huomattavasti vähäisempää, Strosberg sanoi edelleen.

Kesäkuussa 2016 FDA myönsi Advanced Accelerator Applicationsin toimittamalle 177Lu-Dotatatea koskevalle uudelle lääkehakemukselle ensisijaisen tarkastelun, mikä tarkoitti, että se nopeuttaisi tarkasteluprosessiaan.

Virasto pyysi kuitenkin viime vuoden lopulla tarkistuksia siihen, miten hakemuksen tueksi esitetyt tiedot esitettiin, sekä lisätietoja lääkkeen turvallisuudesta ja vaikutuksista eri potilasryhmissä, mikä viivästytti sen päätöstä lääkkeen hyväksymisestä.