Tutkimusympäristö

Tutkimus toteutetaan noin 30:ssä konsultoivassa synnytysyksikössä Englannissa ja Walesissa. Luettelo osallistuvista tutkimuspaikoista on saatavilla tutkimuksen verkkosivustolla: www.npeu.ox.ac.uk/pitches.

Tutkimukseen osallistumisen kriteerit

Naisten katsotaan voivan osallistua tutkimukseen, jos he täyttävät seuraavat kriteerit:

• ICP (pruritus, jossa seerumin sappihapon pitoisuus on kohonnut yli paikallisen laboratorion normaalin ylärajan)

• 20+ 0-40+ 6 raskausviikkoa satunnaistamispäivänä (ks. jäljempänä oleva huomautus raskausajasta)

• ei tiedossa olevaa kuolemaan johtava sikiön poikkeavuus

• Sinkku- tai kaksosraskaus

• Vuosi 18 vuotta tai yli

• Kykenee antamaan kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen

Hylkäyskriteerit

Naiset suljetaan pois tutkimuksesta, jos:

• On jo tehty päätös synnytyksestä seuraavan 48 h kuluessa

• On tiedossa allergia UDCA- tai lumelääketablettien jollekin aineosalle

• On kolmoiskierre tai korkeampi…järjestyksessä monisikiöraskaus

Interventio

Tutkimuslääkevalmiste (IMP) on ursodeoksikolihappo (UDCA) tai vastaava lumelääke, jonka on valmistanut ja toimittanut Dr. Falk Pharma, GmBH. UDCA:n viimeisin valmisteyhteenveto löytyy osoitteesta http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/27444. Mahdollisia haittavaikutuksia ovat valmisteyhteenvedossa luetellut ruoansulatuskanavan häiriöt (raportoitu yleisinä, eli ≥ 1/100 – < 1/10 potilasta) tai iho- ja ihonalaiset häiriöt (raportoitu hyvin harvinaisina, eli < 1/10 000 potilasta).

Formulointi ja pakkaus

Hoitohaarassa kukin kalvopäällysteinen tabletti sisältää vaikuttavana aineena 500 mg UDCA:ta ja inaktiivisina aineina magnesiumstearaattia, polysorbaatti 80:tä, providoni K 25:tä, mikrokiteistä selluloosaa, kolloidista vedetöntä piidioksidia, krospovidonia ja talkkia. Kontrollihaarassa vastaava lumelääketabletti, joka on väriltään ja muodoltaan samanlainen kuin hoitohaara, sisältää inaktiivisia ainesosia: magnesiumstearaattia, polysorbaatti 80:tä, providoni K 25:tä, mikrokiteistä selluloosaa, kolloidista vedetöntä piidioksidia, krospovidonia ja talkkia. Molempien päällysteaineet ovat talkki, hypromelloosi ja makrogoli 6000. IMP pakataan suuritiheyksisiin polyeteenipulloihin, joissa on 32 tablettia pulloa kohti, ja se annetaan suun kautta. IMP ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

ANNOSTELU

Aloitusannos on 1000 mg vuorokaudessa (500 mg kahdesti vuorokaudessa), ja sitä suurennetaan 3-14 päivän välein 500 mg:n lisäyksin vuorokaudessa 3-14 päivän välein, jos biokemiallista tai kliinistä paranemista ei tapahdu kliinisen päätöksen perusteella, enintään 2000 mg:aan vuorokaudessa. IMP:n annos voidaan pienentää 500 mg:aan vuorokaudessa. Jaetut annokset jaetaan tasaisesti päivän aikana. Sitä ei tarvitse ottaa ruoan kanssa tai ilman ruokaa, ja tämä jätetään osallistujan mieltymyksen varaan. IMP:tä jatketaan synnytykseen asti. Hoidon kesto vaihtelee yhdestä päivästä enintään 22 viikkoon, jos osallistuja satunnaistetaan 20 raskausviikolla ja synnyttää vasta 42 raskausviikolla. Jokaisella synnytystä edeltävällä seurantakäynnillä tutkimusryhmän jäsenen luona naisilta kysytään, kuinka suuren prosenttiosuuden IMP:stä he ovat ottaneet edellisen käyntikerran jälkeen, ja tämä kirjataan ylös.

Tutkimusmenettelyt

Rekrytointi, osallistumiskelpoisuus ja suostumus

Tutkimusryhmän jäsenet antavat täydellisen suullisen selostuksen ja kirjallisen kuvauksen tutkimuksesta niille naisille, jotka täyttävät sisäänottokriteerit (kuten edellä). Naiselle annetaan riittävästi aikaa harkita tietoja ja päättää, osallistuuko hän tutkimukseen. Naiselta pyydetään kirjallinen tietoinen suostumus, jonka asianmukaisesti koulutettu lääkäri antaa. Tutkimusryhmän jäsenet kirjaavat verkkopohjaiseen tietokantaan lähtötilanteen tiedot, mukaan lukien demografiset tiedot, seerumin sappihappopitoisuudet ja maksan toimintakokeet, sekä naisen täyttämän kutinan visuaalisen analogisen pistemäärän (pahin kutina edellisen 24 tunnin aikana) tutkimukseen ilmoittautumisen yhteydessä. Kun nämä tiedot on täytetty, tietokanta antaa pakkausnumeron paikalliselle sairaala-apteekille annostelua varten.

Osallistujia tarkastellaan rutiinihoitokäyntien yhteydessä synnytykseen asti. Seerumin sappihappoja ja maksan toimintakokeita seurataan tavanomaisen kliinisen käytännön mukaisesti. Naiselta pyydetään arvoa pahimmasta kutinasta, jonka hän tunsi edellisen 24 tunnin aikana. Tutkimuslääkkeen annosta muutetaan vastuulääkärin harkinnan mukaan. Jos tutkimuslääkkeen enimmäisannokset on saavutettu, voidaan harkita muun hoidon, esim. rifampisiinin, lisäämistä tutkimushoidon lisäksi rikkomatta jakokoodia. Muu synnytyksen aikainen hoito, erityisesti synnytyksen ajoitus ja synnytystapa, jätetään vastuulääkärin harkintaan. Aikataulu osallistujien ilmoittautumisesta, toimenpiteistä ja arvioinneista tutkimukseen on esitetty kuvassa 1.

Nainen voi vetäytyä kliinisestä lääketutkimuksesta milloin tahansa ilman, että hänen tarvitsee esittää mitään syytä tai selitystä; ja että tämä päätös ei vaikuta mihinkään hänen meneillään olevaan kliiniseen hoitoonsa. Naisilta, jotka vetäytyvät tutkimuksesta, kysytään, ovatko he halukkaita siihen, että heidän tuloksensa kerätään tapausselosteiden avulla. Jos nykyisessä tutkimusaikataulussa on riittävästi aikaa, uusia osallistujia rekrytoidaan niiden naisten määrään asti, jotka keskeyttivät toimenpiteen tai vetäytyivät.

Tulokset kirjataan verkkopohjaiseen tietokantaan koulutettujen tutkijoiden suorittaman potilaskertomusten tarkastelun avulla äidin ja vauvan kotiutumisen jälkeen.

Tutkimuksen päättymisajankohdaksi määritellään päiväys, jolloin tutkimustietokanta lukitaan. Tutkimuksen päättymisestä tehdään ilmoitus Medicines and Healthcare products Regulatory Agencylle ja hyväksyvälle tutkimuseettiselle toimikunnalle.

Tulokset

Ensisijainen perinataalinen lopputulos on yhdistelmä seuraavista: perinataalikuolema (määriteltynä sikiön kohdunsisäisenä kuolemana satunnaistamisen jälkeen tai tiedossa olevana vastasyntyneen kuolemana 7 vuorokauteen mennessä) tai ennenaikainen synnytys (alle 37. raskausviikolla) tai vastasyntyneiden yksikköön ottaminen vähintään 4 tunnin ajaksi (synnytyksen alkamisesta sairaalasta kotiuttamiseen). Kukin lapsi lasketaan vain kerran tähän yhdistelmään.

Sekundaariset äitiystulokset ovat:

• Äidin seerumipitoisuus (satunnaistamisen ja synnytyksen välisenä aikana) seuraavien biokemiallisten tauti-indeksien osalta: sappihapot; alaniinitransaminaasi; aspartaattitransaminaasi; kokonaisbilirubiini; gammaglutamyylitransferaasi

• Kutina satunnaistamisen ja synnytyksen välisenä aikana, mitattuna pahimmalla kutinaepisodilla viimeisen 24 tunnin aikana (millimetreinä visuaalisella analogisella asteikolla, arvioituna klinikkakäynneillä)

• Sikiödiabetes mellitus

• Synnytyksen käynnistymistapa

• Arvioitu verenhukka synnytyksen jälkeen

Sekundaariset lyhytaikaiset perinataaliset lopputulokset ovat:

• Sikiön kohdunsisäinen kuolema satunnaistamisen jälkeen

• Korjasynnytys (alle 37. raskausviikko)

• Tunnettu vastasyntyneen kuolema. enintään 7 vuorokautta

• Synnytysosastolle pääsy vähintään 4 h, kunnes lapsi kotiutetaan sairaalasta

• Synnytystapa luokiteltu spontaaniksi vaginaaliseksi, instrumentaalinen vaginaalisynnytys tai keisarinleikkaus

• Yöpymisten kokonaismäärä vastasyntyneiden osastolla

• Synnytyspaino

• Synnyttäjän… painosenttiili

• Sikiöikä synnytyksessä

• Mekoniumin esiintyminen

• APGAR-pistemäärä 5 minuutissa

• Umbilikaalinen valtimoiden pH syntyessä

Seuraavat toissijaiset tulokset kuvataan vain, eikä ryhmiä vertailevia virallisia tilastollisia analyysejä suoriteta:

Äitiys

• Tarvittavan tutkimuslääkityksen enimmäisannos

• Lisähoidon tarve kolestaasin vuoksi

• Myometriumsupistusten arviointi kardiotokografian avulla noin 1 viikko (3-14 vrk) satunnaistamisen jälkeen

• Myometriumin supistumissupistusten syynä induktioon tai pre-…synnytyksen keisarileikkaus

• Äidin kuolema

Perinataalinen

• Tiedossa oleva vastasyntyneen kuolema 28 päivään mennessä

• Yöpymisten lukumäärä kussakin hoitoluokassa (tehoh, tehohoito, erikoissairaanhoito),

• Lisähapen tarve ennen kotiutusta

• Päivien lukumäärä, jolloin lisähappea on tarvittu

• Lisähapen tarve. ventilaatiotuki

• Aivojen epänormaali ultraäänitutkimus

• Varmennettu sepsis (positiiviset veri- tai aivo-selkäydinnesteviljelyt)

• Nekrotisoiva enterokoliitti (Bellin vaiheet 2 ja 3)

• Kouristuskohtaukset (vahvistettu elektroenkefalografialla tai vaativat kouristuslääkehoitoa)

• Enkefalopatia (hoidettu hypotermialla)

• Muut indikaatiot ja päädiagnoosit, jotka johtavat vastasyntyneiden osastohoitoon vähintään 4 tunnin ajaksi

Taloudellista analyysia varten kerätään seuraava terveydenhuollon resurssien käyttö ilmoittautumisen jälkeen:

• Äitiys: yöpymisten kokonaismäärä (synnytystä edeltävä, synnytyksen aikainen ja synnytyksen jälkeinen) sekä hoitotaso, mukaan lukien aikuisten teho-osasto; synnytysmuoto

• Synnyttäjä: vastasyntyneen yöpymisvuorokausien kokonaismäärä vastasyntyneiden osastolla sekä hoitotaso (esim.esim. vastasyntyneiden teho-osasto)

• UDCA:n kustannukset interventioryhmässä

Kaikki ensisijaiset ja toissijaiset tulokset huomioidaan siihen asti, kun lapsi kotiutetaan kotiin (siitä sairaalasta, jossa synnytys tapahtui) tai siirretään toiseen sairaalaan.

Otoksen koko

rekrytoimme yhteensä 580 naista; tämä mahdollistaa sen, että 5 % lapsista saattaa jäädä pois seurannasta, ja se on varovainen arvio, kun otetaan huomioon, että joillakin naisilla on kaksosraskaus. Otoskoko perustuu viimeisimpään Cochrane-meta-analyysiin. Siihen sisältyvät edellisessä meta-analyysissä raportoidut tutkimukset, ja siihen on lisätty ryhmämme vuonna 2012 julkaisema suurin tutkimus. Näiden tietojen perusteella arvioimme, että ensisijaisen päätetapahtuman (perinataalikuoleman tai ennenaikaisen synnytyksen (alle 37. raskausviikolla) tai vastasyntyneiden osastohoitoon joutumisen yhdistelmä) tapahtumamäärä hoitamattomien naisten lapsilla on 40 prosenttia, ja se pienenee UDCA:lla hoidettujen naisten lapsilla uskottavasti ja merkityksellisesti 27 prosenttiin, mikä vastaa absoluuttisen riskin pienenemistä 13 prosentilla ja riskisuhdetta 0,675. Tämä on varovainen verrattuna Cochranen meta-analyysissä havaittuihin vaikutusten suuruuksiin kolmen yksittäisen päätetapahtuman osalta (RR 0,31, 0,46 ja 0,48 perinataalikuoleman, ennenaikaisen synnytyksen ja vastasyntyneiden osastolle joutumisen osalta). Tarvitaan viisisataa viisikymmentä ICP:tä sairastavien naisten imeväisiä (275 ryhmää kohti), jotta voidaan 90 prosentin todennäköisyydellä havaita, että ensisijainen päätetapahtuma vähenee kaksipuolisella 5 prosentin tasolla merkitsevästi 40 prosentista kontrolliryhmässä 27 prosenttiin hoidetussa ryhmässä. Kun otetaan huomioon, että 5 prosenttia lapsista on jäänyt pois seurannasta, otoskoko on 580 imeväistä (290 ryhmää kohti).

Tämän lukumäärän avulla voimme myös tarkastella yhdistettyjen päätetapahtumien osatekijöitä: 550 imeväistä arvioivalla tutkimuksella on 89 prosentin teho osoittaa vastasyntyneiden hoitoonpääsyn väheneminen 17 prosentista 8 prosenttiin ja 99 prosentin teho ennenaikaisuuden vähenemisen väheneminen 41 prosentista 23 prosenttiin (Cochranen meta-analyysin perusteella), eli molempien vaikutusten suuruusluokkaa, joka on samaa suuruusluokkaa, kuin mitä aiemmassa tutkimuksessamme on osoitettu. Emme odota, että perinataalikuolemia olisi riittävästi, jotta voisimme havaita luotettavasti mitään uskottavaa hoitovaikutusta, mutta olemme ottaneet sen mukaan sen kliinisen merkityksen vuoksi ja raportoimme siitä erikseen.

Tutkimus toteutetaan noin 30:ssä konsulttijohtoisessa äitiysneuvolassa Englannissa ja Walesissa, jotta otoskoko saavutetaan ennakoidussa aikataulussa. Aiempi pilottitutkimuksemme on vahvistanut, että naiset ja lääkärit ovat halukkaita osallistumaan tähän satunnaistettuun kontrolloituun tutkimukseen, ja olemme käyttäneet tästä tutkimuksesta saatuja rekrytointiarvioita sekä tutkimusten hallinnoinnista saatua kokemusta ja kanssatutkijaryhmän asiantuntemusta tiedottaaksemme strategioista, joiden avulla saavutamme vaaditun tavoitekoon.

Randomisaatio

Interventiohaarojen (UDCA:ta sisältävä lääkeainemäärä) ja kontrollihaarojen (lumelääkeainemäärä) välinen jaotteluhaarojen jako-suhde on 1:1. Satunnaistaminen hoidetaan suojatun verkkopohjaisen satunnaistamisjärjestelmän avulla. Ryhmien välinen tasapaino varmistetaan minimointialgoritmin avulla tutkimuskeskuksen (noin 30 keskusta), satunnaistamishetkellä vallitsevan raskauden iän (< 34, 34 – < 37, ≥ 37 raskausviikkoa), yksisikiöisen vs. monisikiöisen raskauden ja satunnaistamista edeltävän korkeimman seerumin sappihappopitoisuuden (< 40 μmol/l, ≥ 40 μmol/l) suhteen.

Minimointialgoritmi luodaan MedSciNetissä, jossa on jakokoodi. Tutkimuspaikkojen tutkimusryhmät lähestyvät naisia varmistuakseen kelpoisuudesta, ja interventio jaetaan verkkopohjaisen satunnaistamisen avulla, jolloin saadaan aakkosnumeerinen pakkausnumero, joka vastaa kyseisen paikan apteekista annosteltavaa pakkausta. Tutkimus on kolminkertaisesti naamioitu: tutkimukseen osallistujat, kliinisen hoidon tarjoajat, tulosten arvioijat ja tietojen analysoijat ovat kaikki naamioituneita.

Hätätapauksissa koodin avaaminen on mahdollista, mutta kliinisten lääkäreiden on oltava vakuuttuneita siitä, että kyseessä on aito hätätilanne ja että tietoa hoidon kohdentumisesta (joko UDCA tai lumelääke) tarvitaan osallistujan asianmukaisen kliinisen hoidon ohjaamiseksi. Joissakin tapauksissa tämä voidaan saavuttaa ilman sokkoutuksen purkamista lopettamalla jaettu hoito ja hoitamalla osallistujaa UDCA:lla.

Analyysi

Tulosten analysoinnissa ja esittämisessä noudatetaan Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) -ryhmän uusimpia suosituksia. Täydelliset tiedot tilastollisesta analyysisuunnitelmasta on esitetty lisätiedostossa 1: Teksti S1. Analyysit tehdään Stata®-ohjelmalla (versio 13.1 tai uudempi). Peittämättömät tiedot annetaan analysoitavaksi vasta tietokannan täydellisen lukitsemisen jälkeen (kun kaikki tulokset on saatu valmiiksi) tai tietojen seurantakomitean pyynnöstä. Kaikissa analyyseissä noudatetaan intention-to-treat-periaatetta, eli kaikkia satunnaistettuja naisia (ja imeväisiä) analysoidaan sen hoidon mukaan, joka heille oli osoitettu, riippumatta siitä, mitä hoitoa he saivat tai saivatko he mitään hoitoa lainkaan.

Demografiset ja kliiniset tiedot esitetään yhteenvetona lukumäärinä ja prosenttiosuuksina kategoristen muuttujien osalta, keskiarvoina keskihajontoineen normaalisti jakaantuneiden jatkuvien muuttujien osalta ja mediaaneina interkvarttiileineen tai yksinkertaisine vaihteluväleineen muiden jatkuvien muuttujien osalta. Kaikki vertailevat analyysit tehdään siten, että satunnaistamisen minimointitekijät otetaan huomioon. Keskus otetaan mukaan satunnaisvaikutuksena. Sekä sopeuttamattomat että sopeutetut vaikutusestimaatit esitetään, mutta ensisijainen päätelmä perustuu sopeutettuihin estimaatteihin.

Binääriset lopputulokset analysoidaan käyttämällä log binomial-regressiomalleja. Tulokset esitetään mukautettuina riskisuhteina ja luottamusväleinä. Jos jokin malli ei konvergoi, käytetään Poissonin regressiomallia, jossa on vankka varianssin estimointi. Jatkuvat tulokset analysoidaan lineaarisilla regressiomalleilla, ja tulokset esitetään oikaistuina keskiarvojen eroina luottamusväleineen. Jatkuvia lopputuloksia ei luokitella tilastollista testausta varten, ellei niitä ole ennalta määritelty lopputulokseksi (ja ellei niillä ole kliinistä merkitystä). Vinojen jatkuvien muuttujien osalta esitetään oikaisemattomat mediaanierot luottamusväleineen ja mahdollisuuksien mukaan kvantiiliregressiota käyttäen tehty oikaistu analyysi. Ajan mittaan toistuvasti mitattujen lopputulosten (kutinan vaikeusaste ja biokemialliset mittaukset) analysoinnissa käytetään toistettujen mittausten analyysimenetelmiä. Vaihtoehtoisesti, jos tiedot ovat hyvin vinoutuneita, raportoidaan satunnaistamisen jälkeisten havaintojen geometriset keskiarvot, ja tutkimushaaroja verrataan geometrisen keskiarvon suhteen avulla, joka on korjattu lähtötilanteen mittauksilla ja minimointitekijöillä.

Perinataalisten lopputulosten analyysi käsittää kaikki satunnaistetun äidin synnyttämät imeväisikäiset, joten nimittäjä on imeväisten lukumäärä. Näiden tulosten osalta kaksosten väliset korrelaatiot otetaan huomioon oikaistussa mallissa yhdistämällä kaksosryhmä satunnaisvaikutuksena keskuksen sisällä. Monisikiöisyys (monisikiöinen raskaus) otetaan malleissa huomioon myös kiinteänä vaikutuksena.

Ensisijainen alaryhmäanalyysi

Ensisijaiselle lopputulokselle ja sen osatekijöille, sappihappo- ja kutinatuloksille, tehdään ensisijaisen lopputuloksen ja sen osatekijöiden, sappihappo- ja kutinatulosten, osalta tilastollista interaktiotestiä (tai trenditestiä) käyttäen. Binääriset päätetapahtumat esitetään riskisuhteina luottamusväleineen metsäkuviossa. Ennalta määritellyt alaryhmät perustuvat minimointia varten valittuihin kriteereihin: seerumin sappihappopitoisuus lähtötilanteessa (10-39 μmol/l/ ≥ 40 μmol/l); raskausikä (osallistujat, jotka rekrytoitiin ennen 34. raskausviikkoa, 34-36+6 viikkoa, ≥ 37. raskausviikko); yksisikiöiset lapset ja kaksoset.

Tarkkuusanalyysit

Tarkkuusanalyysit tehdään ensisijaisen päätetapahtuman, kutinan ja sappihappopitoisuuden osalta satunnaistamisen ja synnytyksen välisenä aikana siten, että pois suljetaan äidit tai niiden äitien imeväiset, joiden äidit eivät noudattaneet interventiota (< 90 %:n lääkehoitomyöntyvyys johdonmukaisesti itse raportoitu).

Tilastollisen merkitsevyyden taso

Kaikissa ensisijaisten ja toissijaisten tulosten vertailuissa, mukaan lukien alaryhmäanalyysit, käytetään 95 prosentin luottamusväliä.

Puuttuvat tiedot

Puuttuvia tietoja, jotka johtuvat siitä, että naisia tai vauvoja on kadonnut seurannasta, odotetaan olevan alle 5 %. Kaikki täydelliset kerätyt tiedot käytetään. Tapausmuistiinpanoja tarkastellaan tavalliseen tapaan niiden naisten osalta, jotka keskeyttävät toimenpiteen, ja niiden naisten osalta, jotka vetäytyvät, jos he ovat antaneet suostumuksensa tulosten selvittämiseen.

Taloudellinen analyysi

Äidin ja lapsen sairaalahoitoa ja synnytystapaa koskevat tiedot kustannuslaskennassa käytetään kansallisesti julkaistuja lähteitä. UDCA:n kustannukset (British National Formulary, National Institute for Health and Care Excellence) sisällytetään myös niiden naisten osalta, jotka satunnaistettiin saamaan interventiota. Kuvailevat tilastotiedot raportoidaan, mukaan lukien osallistujakohtaiset keskikustannukset ja 95 prosentin luottamusvälit, jotka on muodostettu bootstrapping-menetelmällä.

Turvallisuuden arviointi ja raportointi

Kullakin klinikkakäynnillä kliinisen tai tutkijaryhmän jäsen kysyy naiselta, onko hänellä ilmennyt haittatapahtumia, ja huolehtii siitä, että hänellä on asianmukaista kliinistä seurantaa, joka on rutiininomaista kussakin synnytysyksikössä. Haittatapahtuman, haittavaikutuksen, vakavan haittatapahtuman, vakavan haittavaikutuksen ja epäillyn odottamattoman vakavan haittavaikutuksen vakiintuneita määritelmiä noudatetaan. Lääketieteellisesti pätevä henkilö määrittää kunkin haittatapahtuman ja tutkimuslääkkeen välisen yhteyden tavanomaisten syy-yhteyden määritelmien mukaisesti. Turvallisuusraportoinnin ajanjakso alkaa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta ja päättyy äidin kotiuttamiseen ja lapsen kotiuttamiseen. Odotettavuus määritetään UDCA:n valmisteyhteenvedon mukaisesti. Raportoinnissa noudatetaan tavanomaisia raportointiohjeita.

Seuraavien odotettavissa olevien haittatapahtumien ja vakavien haittatapahtumien katsotaan olevan odotettavissa tässä raskaana olevien naisten populaatiossa tai johtuvan osallistujan rutiinihoidosta/hoidosta, eikä niitä sellaisenaan tarvitse kirjata:

• Paheneva kutina

• Lähete aktiiviseen synnytykseen

• Lähete kohdunkaulan kypsyttämiseen tai synnytyksen käynnistämiseen

• Lähete keisarinleikkaukseen

• Lähete epäillyn sikiön tilan heikkenemisen, mukaan lukien huono kasvu, arviointiin, tai vähentyneet sikiön liikkeet

• Lupahakemus hypertension, synnytyksen aikaisen verenvuodon, epäillyn ennenaikaisen synnytyksen, synnytystä edeltävän kalvojen puhkeamisen tai muun tarkkailun vuoksi

• Lupahakemus psykiatrisista tai sosiaalisista syistä

• Lupahakemus epästabiilista makuuasennosta tai ulkoisesta päälaenversiosta johtuen.

Seuraavat sikiö- ja vastasyntyneisyystulokset ovat ennalta määriteltyjä tuloksia, ja sellaisinaan ne kirjataan sähköisiin potilastietolomakkeisiin, mutta niitä ei raportoida pikaisesti:

• Synnytysosastolle ottaminen

• Synnytys ja perinataalikuolema (7 vuorokauden kuluessa)

• Ennenaikainen synnytys (< 37. raskausviikko)

• Mekoniumvärjäytyminen lapsivedessä tai istukassa

• Pieni raskausikään nähden

• Kouristuskohtaukset

• Enkefalopatia (hoidetaan hypotermialla)

• Hengityksen tukemisen tarve – ventilaatio endotrakeaaliputken (ETT) tai nenän kautta tapahtuvan jatkuvan positiivisen hengitystiepaineen (CPAP)

• Sepsis, joka vaatii antibiootteja ja johon liittyy oireita tai vahvistettu veri- tai aivo-selkäydinnesteviljely

Odottamaton vakava haittatapahtuma on mikä tahansa tapahtuma, joka vastaa vakavan haittatapahtuman määritelmää, mutta jota ei ole eritelty odotettavissa olevana edellä olevassa luettelossa, mukaan lukien:

• Äidin kuolema

• Äidin akuutti maksan vajaatoiminta, joka johtaa tehohoitoon ottamiseen tai vaatii maksansiirron

• Mikä tahansa odottamaton sikiö- tai perinataalikuolemantapaus, joka ei ole yhteydessä ICP

Laadunvalvonta ja laadunvarmistus

Kussakin osallistuvassa tutkimuskeskuksessa johtava tutkija tai hänen valtuuttamansa henkilö huolehtii tutkimuksen aloittamisesta sen jälkeen, kun kaikki asianmukaiset hyväksynnät on saatu ja tutkimuslääke on lähetetty tutkimuspaikkaan. Tutkimuksen aikana suoritetaan jatkuvaa seurantaa paikan päällä ja keskitetysti.

Tutkimuspaikan päätutkija, tutkimuskätilö ja heidän edustajansa jokaisesta tutkimukseen osallistuvasta tutkimuskeskuksesta saavat täyden koulutuksen tutkimussuunnitelman noudattamisesta ja pystyvät käsittelemään tutkimuspaikkakohtaisia kysymyksiä. Heidän vastuullaan on tämän koulutuksen antaminen kaikelle asianomaiselle tutkimuskeskuksen henkilökunnalle ennen keskuksen avaamista rekrytointia varten. Tutkimuksen johtaja ja tutkimuskätilö myös edistävät tutkimusta ja varmistavat, että kaikki asianomaisen keskuksen henkilökunta pidetään ajan tasalla esimerkiksi rekrytointitilanteesta, tietoon perustuvasta suostumuksesta, tiedonkeruusta, seurannasta ja muuttuvista säännöksistä, jotta tarvittavat rekrytointitavoitteet saavutetaan määräajassa.

Tutkimuskoordinaattori valvoo rekrytointia suhteessa tavoitteisiin ja valvoo tiedonkeruun täydellisyyttä ja laatua päivittäin.

Tutkimuksen aikana toteutetaan keskitettyä seurantaa, jota valvovat projektinhallintaryhmä, tiedonseurantakomitea, tutkimuksen ohjauskomitea ja laadunvarmistusryhmä ja jolla varmistetaan, että kansallisen perinataaliepidemiologian yksikön tutkimusryhmän ja tutkimuspaikan henkilökunnan välillä on hyvä viestintä. Tutkimuksen seuranta toteutetaan tutkimuskohtaisen riskinarvioinnin perusteella laaditun seurantasuunnitelman mukaisesti. Valvoja vierailee tutkimuspaikoissa, joissa keskusvalvonnassa havaitaan poikkeamia. Tutkimuspaikoilla, joiden on todettu tarvitsevan lisätukea, vierailee tutkimusryhmän jäsen tai monitoroija tapauksen mukaan.

Tietojen seurantakomitea tarkastelee säännöllisesti tutkimussuunnitelman noudattamista tutkimuspaikoittain ja -haaroittain, mukaan luettuina satunnaistamisprosessit ja allokaatiomallit.

Osallistujien salassapito, tietojenkäsittely ja kirjanpito

Koulutuksen saaneet tutkijat syöttävät paikan päällä olevat tiedot verkkopohjaiseen tietokantaan, johon on tehty ennalta määriteltyjä aistinvaraistarkistuksia ja rajojen tarkistuksia. Tiedot ladataan ja säilytetään turvallisesti kliinisten tutkimusten yksikössä vähintään kuukausittain. Kätilökoordinaattorit tarkastavat tiedot ja esittävät kyselyitä, jos selvennystä tarvitaan. Tiedonvalvoja tarkistaa lähdetiedot 5 prosentissa kirjauksista vertaamalla lähdetietoja sähköiseen tietojen syöttöön. Tiedonhallintamenettelyt toteutetaan National Perinatal Epidemiology Unit Clinical Trials Unitin vakiotoimintamenettelyjen ja MedSciNet Clinical Trial Framework User Manual -käsikirjassa esitettyjen periaatteiden mukaisesti.

Kaikki paperiasiakirjat säilytetään turvallisesti ja ehdottoman luottamuksellisina tietosuojalain (Data Protection Act, 1998) mukaisesti, ja kaikki tutkimustiedot säilytetään vuoden 2006 Medicines for Human Use (Clinical Trials) Amended Regulations 2006 -säädösten mukaisesti. Raskaustutkimuksen luonteen vuoksi tietoja säilytetään vähintään 25 vuotta, jotta voidaan seurata terveyteen liittyviä kysymyksiä, jotka saattavat tulla ajankohtaisiksi tulevaisuudessa. Henkilötietoja säilytetään aina turvallisesti, eikä niitä käytetä mihinkään muuhun tarkoitukseen.

Tietokokonaisuus on asianmukaisten akateemisten osapuolten saatavilla tutkinnanjohtajan pyynnöstä King’s College Londonin ja National Perinatal Epidemiology Unit Clinical Trials Unit -yksikön tiedonjakokäytäntöjen mukaisesti.