Introduction

Differentioituneen kilpirauhassyövän (DTC) hoito perustuu kolmikantaan, joka koostuu täydellisestä tyreoidektomiasta, kilpirauhasen jäänteiden ablaatiosta 131I:llä ja hoidosta suurilla tyroksiiniannoksilla. Viimeksi mainittua strategiaa kutsutaan yleensä ”suppressiiviseksi hoidoksi” (ST), ja sitä ehdotettiin hyödylliseksi hoidoksi yli 75 vuotta sitten1 , kun kilpirauhasuutteiden antamisen osoitettiin parantavan DTC-metastaasien kulkua. TSH on tärkein tekijä kilpirauhassolujen kasvussa ja erilaistumisessa. Trofinen vaikutus säilyy DTC:ssä, ja sen estäminen suurilla tyroksiiniannoksilla auttaa näin ollen estämään sellaisten jäljellä olevien syöpäsolujen laajenemisen, joita ei ole tapettu leikkauksen ja ablaation jälkeen.

Tämä postulaatti on kuitenkin hiljattain kyseenalaistettu sen jälkeen, kun TSH:n hallitseva rooli solujen proliferaatiokertymässä erityisesti kasvainsoluissa on kyseenalaistettu2,3 . Toisaalta DTC:n optimaalista hoitoa koskevat uudet kysymykset ovat nousseet esiin, koska viime vuosikymmenen aikana on saavutettu edistystä kasvainten syntyä säätelevien molekulaaristen perusteiden ymmärtämisessä. Yksi näistä kysymyksistä koskee ST-hoitoa ja sitä mahdollisuutta, että tämä hoito voi tunnettujen sivuvaikutustensa lisäksi aiheuttaa joko itse DTC:n tai toisen kasvaimen lisääntymistä. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli tarkastella ST:n nykytilaa näiden löydösten perusteella.

Heikko tieteellinen perusta

Sen jälkeen, kun ST asteittain otettiin käyttöön, se on laajalti hyväksytty ja on osa kaikkia DTC:n hoitoprotokollia. Tieteellinen näyttö sen tehosta on kuitenkin vähäistä, eikä sen kliinistä käyttöä tukevia tutkimuksia ole paljon.

McGriff ym.4 julkaisivat vuonna 2002 ensimmäisen ja toistaiseksi ainoan meta-analyysin aiheesta. Nämä kirjoittajat analysoivat vain ne 10 artikkelia, joita he pitivät tutkimukseen sopivina ja joissa ei muuten ollut merkittäviä metodologisia rajoituksia. Niinpä kolme niistä oli peräisin samasta tutkimusryhmästä, joten potilaita voitiin ottaa mukaan useaan kertaan.5-7 Sama päti kahteen muuhun tutkimukseen.8,9 Toisaalta Youngin ym.9 artikkelissa analysoitiin vain follikulaarisia karsinoomia (FTC), ja Sandersin ja Rossin7 artikkelissa otettiin mukaan vain piileviä karsinoomia eli sellaisia, jotka diagnosoitiin metastaattisessa vaiheessa. Lisäksi raportoituihin sarjoihin sisältyi melko vanhoja DTC-tapauksia. Esimerkiksi Wanebon ja muiden 10 tutkimus päättyi vuonna 1976, Cadyn ja muiden 5 tutkimuksessa oli mukana DTC:n vuoksi vuosina 1931-1970 hoidettuja henkilöitä, Sandersin ja Rossin7 tutkimuksessa analysoitiin potilasryhmää, jota seurattiin vuosina 1940-1990, ja Mazzaferrin ja Jhiangin8 hyvin viitatussa sarjassa raportoitiin tapauksia vuosilta 1950-1993. On selvää, että kyseisille potilaille tehtyjä diagnostisia ja terapeuttisia toimenpiteitä ei voida ekstrapoloida nykyaikaan. Lisäksi eri sarjoissa esiintyneiden tapausten määrä oli myös pieni. Sanders ja Rossi7 raportoivat 92 potilaasta, ja Pujolin ym. tutkimus11 , joka on yksi yleisimmin siteeratuista ST:n tehoa osoittavista tutkimuksista, perustui 121 potilaaseen. Kaikkien näiden tutkimusten ominaisuuksien perusteella McGriffin ym.4 tekemässä meta-analyysissä päädyttiin kuitenkin siihen, että hoito suurilla tyroksiiniannoksilla oli tehokasta, mutta sillä ei ollut juurikaan merkitystä DTC-potilaiden eloonjäämisajan paranemisen kannalta.

Joissakin meta-analyysiin sisältyneissä tutkimuksissa ST:n todettiin olevan tehokas tietyissä olosuhteissa. Cooper ym.12 ehdottivat, että TSH:n estoa tulisi käyttää vain korkean riskin potilaille. Potilasvalinta ja sen tunnustaminen, että ST:n laajamittaista käyttöä olisi harkittava uudelleen, vahvistui McGriffin ym. katsauksen jälkeen. Niinpä Jonklaasin ym.13 vuonna 2006 tekemässä tutkimuksessa stratifioitiin tämän terapeuttisen lähestymistavan tehoa. Kirjoittajat havaitsivat, että vaiheessa I eloonjäämisellä ei ollut yhteyttä TSH:n suppression laajuuteen. Vaiheessa II suora yhteys havaittiin, kun TSH-taso oli yli 3 mU/l. Vaiheissa III ja IV havaittiin selvä korrelaatio ST:n ja eloonjäämisen välillä. Lisäksi Hovens ja muut14 määrittelivät hiljattain TSH-arvon, joka on noin 2 mU/l, raja-arvoksi, jonka avulla voidaan parhaiten erottaa taudin uusiutumisriski. Kaikki nämä johtivat siihen, että ehdotettiin ST-algoritmia, joka oli rationaalisempi ja mukautettu kunkin yksittäisen potilaan ominaisuuksiin.15 Tämä uusi lähestymistapa alkoi näkyä joissakin ohjeissa ja käytännön suosituksissa.16,17

Viime aikoina on julkaistu ainoa tähän mennessä suoritettu satunnaistettu, prospektiivinen tutkimus, jossa arvioitiin ST:n tehoa. Sugitani ja Fujimoto18 satunnaistivat yli 400 DTC:n vuoksi leikattavaa potilasta kahteen ryhmään. Ensimmäistä ryhmää hoidettiin tyroksiinilla TSH:n suppression saavuttamiseksi, kun taas toisen ryhmän potilaita hoidettiin TSH:n pitämiseksi normaalialueella. Keskimääräisen seitsemän vuoden seurannan jälkeen kirjoittajat eivät havainneet merkittävää eroa näiden kahden ryhmän välillä taudista vapaan ajan, uusiutumisen, uusiutumisaikojen, etämetastaasien, kokonaiskuolleisuuden tai spesifisen kuolleisuuden suhteen.

Strategia, josta ei puutu riskejä

ST:n todellista tehoa koskevaan heikkoon tieteelliseen näyttöön on lisättävä, että se ei ole vailla sivuvaikutuksia. Tätä näkökohtaa on analysoitu useissa raporteissa, kuten Reverterin ja Colomén19 äskettäin tässä lehdessä julkaistussa erinomaisessa katsauksessa. ST:n merkittävimmät haitalliset vaikutukset johtuvat potilaille kroonisesti aiheutetusta subkliinisestä kilpirauhasen liikatoiminnasta, joka johtaa usein todelliseen, oireiseen kliiniseen kilpirauhasen liikatoimintaan.

Kilpirauhashormonit ja syöpä

Kilpirauhashormonien ja syövän välisestä suorasta yhteydestä esitettiin viitteitä jo yli vuosisata sitten.20 Eri tutkimuksissa on havaittu merkittävä yhteys hormonitasojen ja erilaisten kasvainten, kuten munuais-, haima-, munasarja- ja rintakasvainten, esiintymisen välillä.21 Vuonna 1984 Brinton ym.22 raportoivat, että rintasyövän riski kasvoi yli kymmenkertaiseksi, kun kilpirauhasen vajaatoimintaa sairastavilla naisilla aloitettiin korvaushoito TH:lla. Norjassa tehty laaja epidemiologinen tutkimus, johon osallistui yli 29 000 ihmistä ja jota seurattiin yhdeksän vuoden ajan, osoitti, että alle 0,5 mU/l TSH-pitoisuudet olivat yhteydessä lisääntyneeseen syövän ilmaantuvuuteen (riskisuhde 1,34; luottamusväli 1,06-1,69).23 Pahanlaatuiset keuhko- ja eturauhaskasvaimet olivat yleisimpiä. Sitä vastoin kilpirauhasen vajaatoimintaan sopivat tasot eivät lisänneet kasvaimen esiintymisen todennäköisyyttä.23 Viimeaikaiset tutkimukset viittaavat siihen, että kilpirauhasen vajaatoiminta saattaa parantaa syöpähoitojen tehokkuutta.21 Erityisesti on raportoitu pidemmästä etenemisvapaasta ajasta munuaissyöpää sairastavilla potilailla, joilla esiintyy kilpirauhasen vajaatoimintaa sunitinibin ja sorafenibin antamisen jälkeen.24,25 Tämä on johtanut siihen, että on oletettu, että TH:lla on jonkinlainen rooli sekä kasvaimen proliferaatiossa että angiogeneesissä. Tällaisten vaikutusten patofysiologinen perusta ei kuitenkaan välttämättä selviä vielä vuosiin.

Kilpirauhashormonien vaikutuksen uusi paradigma

Integriinit ovat ryhmä integraalisia membraaniheterodimeerejä, jotka kykenevät olemaan vuorovaikutuksessa erilaisten solunulkoisten valkuaisaineiden, kasvutekijöiden ja eräiden hormonien kanssa synnyttääkseen solunsisäisiä vasteita. Tähän mennessä on raportoitu yli 20 erilaista integriiniä, jotka ovat syntyneet niitä muodostavien kahden alayksikön (alfa ja beeta) eri alatyyppien yhdistelmästä. Bergh ym.26 raportoivat vuonna 2005, että αVβ3-nimellä tunnetulla integriinillä on erityinen kohta, joka toimii HT-reseptorina. Tämä muutti perinteistä käsitystä, jonka mukaan HT:t ja erityisesti trijodityroniini (T3) toimivat vain ydinreseptorien (TR) kautta. Toisaalta useat tutkimukset olivat jo osoittaneet, että jotkin TH:n vaikutukset eivät välittyneet TR:n kautta. Näin ollen perinteisten reseptorien kanssa tapahtuvasta vuorovaikutuksesta johtuvia vaikutuksia kutsuttiin ”genomisiksi vaikutuksiksi” ja kaikkia muita vaikutuksia ”ei-genomisiksi vaikutuksiksi ”27. Tutkimukset, jotka seurasivat Bergh ym. 26 löytö vahvistivat hypoteesin, jonka mukaan ei-genomiset vaikutukset johtuivat TH:n vuorovaikutuksesta niiden pintareseptorin integriini αVβ3:n kanssa.28 On huomattava, että tällä integriinillä on spesifinen lokus T3:lle ja toinen erilainen lokus tetrajodityroniinille (T4).

Integrin αVβ3:a ilmentyy endoteeli- ja sileälihassoluissa, mutta sen ilmentyminen on erityisen voimakasta lukuisien kasvainten, mukaan lukien rinta-, eturauhas- ja maksakudoskasvaimet, solukalvolla. Bergh ym. tutkimuksessa26 esitettiin, että TH:iden aiheuttama integriiniaktivaatio oli vastuussa TH:iden angiogeneesiä edistävästä vaikutuksesta ja että T4-αVβ3-kompleksi vaikutti aktivoimalla mitogeeni-aktivoidusta proteiinikinaasista riippuvaista signaalireittiä (tai MAPK-reittiä). Muut tutkimukset ovat tukeneet tätä hypoteesia, ja syövän ja TH:iden välisen yhteyden, jota epäiltiin ensimmäisen kerran yli sata vuotta sitten, uskotaan nykyisin johtuvan αVβ3-reseptorin aktivoitumisesta.29,30,30 Lisäksi hiljattain on todettu, että T4:llä on ratkaiseva rooli tässä ilmiössä.

Vaikutus kilpirauhassyöpään

Kuten aiemmin on nähty, TH:lla voi toisaalta olla syövän etenemistä stimuloiva rooli, mutta on myös näyttöä siitä, että patofysiologisena mekanismina on MAPK-signalointireitin aktivoituminen, joka on solujen erilaistumisessa ja proliferaatiossa keskeinen väylä, jonka on osoitettu olevan määräävä tekijä kilpirauhassyöpien papillaarisen karsinooman kehittymisessä.31 Kaikki nämä tiedot ovat johtaneet siihen, että ST:n vaikutusta DTC:n hoitosuunnitelmaan on alettu pohtia, ja ne ovat antaneet viitteitä ST:n mahdollisesta uudesta, tuntemattomasta haittavaikutuksesta: mahdollisuudesta, että ST liittyy joko DTC:n kehittymiseen tai toisen kasvaimen syntyyn. Tästä on saatavilla vain vähän kokeellista tietoa.

Hoffmann ym.32 osoittivat vuonna 2005, että normaali kilpirauhaskudos ilmentää αVβ3:a ja että eri DTC-solulinjoilla on vaihteleva integriinien ilmentymismalli. Lisäksi Illario ym.33 ovat osoittaneet, että T4-αVβ3-kompleksi aktivoi myös MAPK-signalointireittiä kilpirauhassoluissa. Hiljattain Yalcin ym.34 raportoivat, että kokeellisessa follikulaarisen karsinooman mallissa T4-αVβ3:n esto johti sekä angiogeenisen kapasiteetin että kasvaimen massan vähenemiseen. Mielenkiintoisessa artikkelissa Lin ym.35 havaitsivat, että T4-αVβ3:n aktivointi fysiologisilla T4-tasoilla aiheutti proliferatiivisen stimulaation ja vähensi apoptoottista kapasiteettia PTC- ja FTC-soluviljelmissä. Johtopäätöksissään kirjoittajat esittivät, että joillakin potilailla ST:llä voi olla jäännöskasvaimen kasvua stimuloiva vaikutus, vaikka TSH:ta ei olisikaan.

TSH:ta suppressiivinen hoito ja toiset kasvaimet

Potilailla, joilla on DTC-tauti, on yleisväestöä suurempi riski sairastua toiseen primaarikasvaimeen (SPT). Viime vuosikymmeninä raportoidut tutkimukset, mukaan lukien kolme suurta epidemiologista tutkimusta36-38 ja meta-analyysi39 , vahvistavat SPT:n riskin olevan 5-31 % odotettua suurempi. Yksi syy tälle lisääntymiselle on 131I-ablaatiohoidon karsinogeeninen vaikutus.40 De Vathaire ym.41 raportoivat, että paksusuolen syövän esiintyvyyden lisääntyminen oli yhteydessä annettuun 131I:n kokonaisannokseen. Myöhemmin Fallahi ym.42 arvioivat, että yli 40GBq:n (1,08 Ci) kumulatiivinen kokonaisannos oli yhteydessä SPT-tapausten merkittävään lisääntymiseen. Ronckers ym.37 tekivät tutkimuksen, joka perustui yhdysvaltalaisen SEER-ohjelman (Surveillance, Epidemiology, and End-results) potilaskohorttiin. Kirjoittajat analysoivat kasvainten alaryhmän esiintyvyyttä kudoksissa, joissa radioisotooppialtistus oli suurempi. Näihin kuuluivat sylkirauhasten, mahalaukun, ohutsuolen ja virtsarakon kasvaimet sekä leukemiat. Riski sairastua joihinkin näistä kasvaimista oli kaksi kertaa suurempi DTC-potilailla, jotka olivat saaneet 131I:tä, verrattuna potilaisiin, jotka eivät saaneet ablaatiohoitoa.

Muut kirjoittajat eivät kuitenkaan havainneet yhteyttä SPT:n ja 131I-hoidon välillä. Bhattacharyya ja Chien43 vertasivat kahta potilasryhmää, joilla oli DTC, sen mukaan, olivatko he saaneet isotooppihoitoa vai eivät, ja havaitsivat, että STP:tä esiintyi 6,7 %:lla hoitamattomista ja 4,8 %:lla hoidetuista potilaista. Vastaavasti Berthe ym.44 ja Verkooijen ym.45 eivät havainneet, että käytetyllä hoidolla olisi vaikutusta. Tämä tosiasia yhdistettynä näyttöön siitä, että myös käänteinen suhde on merkittävä37,38,46 (potilaat, joilla on kilpirauhasen ulkopuolisia kasvaimia ja joille myöhemmin kehittyy DTC), on johtanut muiden hypoteesien tarkasteluun. Niinpä on ehdotettu, että potilaalla voi olla yhteisiä riskitekijöitä eri kasvainten esiintymiselle, kuten jotkin ympäristöolosuhteet tai geneettinen alttius.45,47

Ei missään julkaistussa tutkimuksessa ole arvioitu ST:n mahdollista merkitystä SPT:n riskissä. Vaikka tämä on täysin spekulatiivista, on mielenkiintoista huomata, että suurimmassa osassa sarjoista yleisimmät SPT:t ovat rinta-, munuais- ja eturauhaskasvaimia, jotka ovat yleisimmin mukana TH:n ja syövän välisessä assosiaatiossa.

TSH ja erilaistunut kilpirauhaskarsinoomaTH:n ja TSH:n rooli DTC:ssä näyttäisi olevan vielä monimutkaisempi. Vaikka, kuten jo todettiin, Hellevikin ym.23 norjalaisessa epidemiologisessa tutkimuksessa alle 0,5 mU/l TSH-arvot liittyivät suureen riskiin sairastua erilaisiin kasvaimiin, on jonkin verran näyttöä siitä, että DTC:ssä on päinvastoin, eli TSH-arvojen ja kilpirauhassyövän riskin välillä näyttää olevan suora yhteys. Boelaert ym.48 raportoivat vuonna 2006, että seerumin TSH-arvot olivat riippumaton pahanlaatuisuuden ennustaja. Muut tutkimukset ovat sittemmin osoittaneet, että leikkausta edeltävät TSH-pitoisuudet ovat kilpirauhasen nodulaarisessa taudissa (TND) DTC:n riskimittari.49,50 Jin ym.51 havaitsivat, että TND-potilailla TSH-pitoisuuksiin, jotka olivat alle 0,9 mU/l, liittyi 10 prosentin todennäköisyys sairastua DTC:hen, mutta riski kasvoi 65 prosenttiin, kun TSH-pitoisuudet olivat korkeammat kuin 5,5 mU/l. Lisäksi TSH:n kohoaminen liittyy myös DTC:hen, joka diagnosoidaan pidemmälle edenneissä vaiheissa tai joka on aggressiivisempi.49,52 Ryhmämme raportoi hiljattain, että TND-potilailla, joilla oli subkliininen kilpirauhasen liikatoiminta, oli 12 %:n riski sairastua pahanlaatuiseen syöpään, ja tämä riski nousi 20,5 %:iin, kun TSH-arvo oli normaaleissa raja-arvoissa, ja 42 %:iin potilailla, joilla esiintyi subkliinistä kilpirauhasen vajaatoimintaa.53 TSH-tasot puolestaan korreloivat kasvaimen koon kanssa siten, että keskimääräiset tasot olivat 1,36±1,62mU/L TND:ssä ilman DTC:tä, 1,71±1,52mU/L potilailla, joiden lopullinen diagnoosi oli alle 1 cm:n kokoinen DTC (mikrokarsinooma), ja 2,42±2,5mU/L tapauksissa, joissa oli suurempia DTC:itä.Johtopäätökset

ST on yleensä osa DTC:iden hoitokaaviota. Mahdollisuutta, että ST:hen liittyvä subkliininen kilpirauhasen liikatoiminta voisi aiheuttaa haittavaikutuksia erityisesti sydän- ja verisuonitasolla ja luustossa, on pohdittu jo jonkin aikaa. Viime aikoina on todettu, että TH:n proliferatiiviset ja angiogeneesiä edistävät vaikutukset johtuvat hormonin vuorovaikutuksesta integriini αVβ3:n kanssa. Tämän ST-vaikutuksen vaikutusta sekä DCT:n kulkuun että toisten kasvainten syntyyn ei tällä hetkellä tunneta. Toisaalta matalat TSH-pitoisuudet korreloivat lisääntyneeseen kilpirauhasen ulkopuolisten kasvainten riskiin, mutta näyttävät vähentävän DTC:n riskiä TND:ssä.

DTC:tä on perinteisesti pidetty TSH-riippuvaisten kasvainten ryhmänä, ja TSH:n estämistä ST:llä on siksi pidetty tehokkaana toimenpiteenä. Koskaan ei kuitenkaan otettu huomioon mahdollisuutta, että DTC olisi TH-riippuvainen, eikä TH:n suoraa vaikutusta kasvaimen kulkuun. Tulevaisuudessa on tunnistettava, mitkä kasvaimet ovat lähempänä TSH-riippuvuutta ja mitkä kasvaimet ovat pääasiassa riippuvaisia TH:sta. Tämän lähestymistavan avulla voimme mahdollisesti ymmärtää tapauksia, jotka eivät reagoi tavanomaiseen hoitoon, tai ymmärtää, miksi ST ei ole osoittanut yleistä tehoa. Tavoitteena tulisi olla TSH:n ja TH:iden erityisen roolin määrittäminen DTC:n esiintymisessä ja kehittymisessä sekä yksilöllisesti sopivimman hoidon optimoiminen samalla kun haittavaikutukset minimoidaan.

Interressiristiriidat

Tekijä ilmoittaa, ettei hänellä ole eturistiriitoja.

Kirjoittaja ilmoittaa, ettei hänellä ole eturistiriitoja.