Tulokset

TAPAHTUVUUS

Tiedossamme on 29 CDG-Ia-potilasta Tanskassa, joista 17 oli syntynyt vuosien 1990 ja 1998 välisenä aikana, mikä vastaa 1:tä 41 000:ta vastasyntynyttä kohden esiintyvää esiintyvyyslukua (mukaan lukien kaikki genotyypit). Näistä 29 lapsesta 25:llä oli R141H/F119L-genotyyppi, mikä vastaa 1 tapausta 47 000 vastasyntynyttä kohti. Tässä laskelmassa jokainen identtinen kaksossarja laskettiin yhdeksi potilaaksi.

KLIININEN PHENOTYYPPI

Ellei toisin mainita, ne kaksi lasta, jotka kuolivat vastasyntyneinä, on jätetty pois seuraavista kliinisiä ilmenemismuotoja koskevista analyyseistä.

NÄKYMÄTÖN SYNNYTTÄMISEN KULKU

Kaksikymmentäkahdella terminaalivuodenaikana synnyttäneellä potilaalla oli normaali synnytyspaino ja -pituus; painon SDS-arvojen keskiarvona käytettiin lukua -0,3 (SD = 2) ja pituuden SDS-keskiarvona arvoja -0,3 (SD = 2). Kolmella ennenaikaisesti syntyneellä vastasyntyneellä (yksi potilas, jonka raskausikä oli 36 viikkoa, ja kaksoset, joiden raskausikä oli 35 viikkoa) paino ja pituus olivat asianmukaiset. Kuuden lapsen Apgar-pisteet olivat alle kahdeksan minuutin kohdalla. Nämä ja 15 muuta lasta joutuivat vastasyntyneinä sairaalahoitoon syanoosin, hengitysvaikeuksien, hypoglykemian, dysmorfisten piirteiden, turvotuksen, letargian, ravitsemusongelmien ja/tai kyvyttömyyden vuoksi.

Kaksi lasta kuoli vastasyntyneinä. Yhdelle potilaalle kehittyi vatsa-aortan ja yhteisen suoliliekkavaltimon tromboembolia napavaltimon katetroinnin jälkeen; hän kuoli 10 päivän iässä sydänkatetroinnin yhteydessä. Toinen vastasyntynyt kuoli tentorium cerebellin repeämän seurauksena.

GASTROINTESTINAALISET SYMPTOMAT

Kaikilla 23 potilaalla oli vakavia ravitsemusongelmia kahden ensimmäisen elinvuoden aikana. He osoittivat vähän kiinnostusta imettämiseen tai pullon ottamiseen, söivät myöhään lusikalla ja myöhään kiinteitä ruokia. Ruokintavaikeudet johtivat nenämahaletkun syöttämiseen 11 lapselle ja gastrostomian asettamiseen yhdelle lapselle. Epäonnistunut menestyminen oli yleistä varhaislapsuudessa. Painon keskimääräinen SDS-arvo 7 kuukauden iässä oli -3,0 (SD = 2) ja pituuden keskimääräinen SDS-arvo -2,4 (SD = 2). Kattavat pitkittäiset kasvutiedot raportoidaan erikseen. Oksentelu ja ripuli olivat yleisiä (taulukko 1), erityisesti infektioiden aikana.

NEUROLOGISET LÖYDÖKSET

Pään viive ja huono näön fiksaatio tekivät kehitysviiveen ilmeiseksi kaikilla 23 potilaalla jo ennen kuin he täyttivät 6 kuukautta. Hypotonia, ataksia, perifeerinen lihasatrofia ja syvien jännerefleksien puute olivat yhtenäisiä löydöksiä. Aivojen tietokonetomografia tai magneettikuvaus oli normaali kahdella potilaalla, jotka tutkittiin ennen 4 kuukauden ikää, mutta 18 lapsella, jotka tutkittiin 3 kuukauden iän jälkeen, oli pikkuaivojen surkastumista. Kymmenellä lapsella oli myös supratentoriaalinen atrofia (kortikaalinen ja/tai sentraalinen). Kahdelle potilaalle, joilla ei ollut pikkuaivojen atrofiaa, tehtiin TT-tutkimus vain kerran, 2 päivän ja 4 kuukauden iässä. Kahdeksalla potilaalla kymmenestä potilaasta kuukauden ja seitsemän vuoden välisenä aikana tehdyissä myöhemmissä kuvantamisissa todettiin pikkuaivojen atrofian eteneminen, ja neljällä potilaalla supratentoriaalinen atrofia eteni. Keskushermosto oli makroskooppisesti normaali kahdella vastasyntyneenä kuolleella lapsella. Pään ympärysmitta oli mitattu 22 lapselta. Keskimääräinen pään ympärysmitta SDS laski nollasta -1,9 SD:hen 3 kuukauden iästä 5 vuoden ikään. Kuumeiset kohtaukset olivat hyvin yleisiä (taulukko 1). Keski-ikä ensimmäisellä kerralla oli 17 kuukautta (vaihteluväli 3-53 kuukautta). Kuumeettomia kohtauksia esiintyi 13 lapsella, joista kahdeksalla oli toistuvia kouristuksia. Mikään kohtaustyyppi ei ollut yleistynyt. Havaittuja tyyppejä olivat yleistyneet kohtaukset (toonis-klooniset, atoniset ja poissaolokohtaukset) ja fokaaliset kohtaukset (yksinkertaiset ja kompleksiset osittaiskohtaukset). Kolme lasta kärsi toistuvista migreenin kaltaisista päänsäryistä.

AIVOHALVAUKSEN kaltaisia kohtauksia

Aivohalvauksen kaltaisia kohtauksia, joihin liittyi yli 24 tuntia kestänyt hemiplegia ja/tai kooma, oli esiintynyt 52 prosentilla potilaista. Keski-ikä ensimmäisellä kerralla oli 3,6 vuotta (vaihteluväli 0,6-8,8 vuotta). Suurin osa tällaisista kohtauksista ilmeni kuumeen ja kouristuskohtausten yhteydessä. Kuudella potilaalla oli useampi kuin yksi episodi. Aivojen tietokonetomografia, joka tehtiin aivohalvauksen kaltaisten sairauksien aikana, ei paljastanut fokaalista patologiaa (n = 5). Hemiplegia hävisi kahdesta päivästä kuuteen kuukauteen. Yhdellä lapsella oli pysyvä taitojen menetys aivohalvauksen kaltaisen episodin jälkeen 10-vuotiaana.

HEPATIIKKA

Hepatomegaliaa (maksan reuna yli 3 cm oikean kylkikaaren alapuolella) todettiin 48 %:lla potilaista. Kaikilla potilailla oli kohonneita seerumin aminotransferaaseja ja alhainen protrombiini ja/tai antitrombiini III. Seerumin aminotransferaasien sarjamittaukset osoittivat paranemista iän lisääntyessä, mutta heikentymistä esiintyi samanaikaisten infektioiden aikana (tietoja ei ole esitetty). Kaikilla lapsilla oli matalat albumiinipitoisuudet, mutta askitesta havaittiin vain kuudella potilaalla (taulukko 1). Ruoansulatuskanavan, limakalvojen tai ihon verenvuotoja todettiin 35 %:lla potilaista, mutta yksikään näistä episodeista ei ollut hengenvaarallinen.

KARDIOVUOTO

Ekokardiografiassa ensimmäisen elinvuoden aikana todettiin sydänpussineste 10:llä 19:stä tutkituista potilaasta (taulukko 1). Kirurginen tyhjennys oli tarpeen neljässä tapauksessa, joissa kammiotoiminta oli vaarantunut, ja yhdellä potilaalla toistuvat verenpurkaumat johtivat perikardiektomiaan. Muiden potilaiden sydänpussinesteet pysyivät vakaina tai taantuivat spontaanisti. Mitään rakenteellista poikkeavuutta tai kardiomyopatiaa ei havaittu.

DYSMORFISET OMINAISUUDET

Kaikki 23 lapsella oli varhaislapsuudessa käänteisnännit. Viimeisimmässä tutkimuksessa käännetyt nännit olivat edelleen läsnä kaikilla paitsi kahdella potilaalla, 9-vuotiaalla tytöllä ja 15-vuotiaalla pojalla. Subkutaanisia suprapubisia, perineaalisia ja/tai gluteaalisia rasvatyynyjä oli havaittu 91 prosentilla lapsista. Viimeisimmässä tutkimuksessa tällaiset rasvatyynyt olivat hävinneet yhdeksältä potilaalta (ikähaarukka 1,6-19,3 vuotta).

Dysmorfiset kasvonpiirteet olivat yhtenäinen löydös, ja niihin kuuluivat mantelinmuotoiset, ylöspäin suuntautuvat suulakihalkiot ja ulkoneva yläleuka, jossa pysyvät hampaat olivat kaukana toisistaan. Korvat näyttivät suurilta, mutta korvien pituus oli kahta tapausta lukuun ottamatta alle +1 SD kaikissa muissa paitsi kahdessa tapauksessa (n = 14, tietoja ei ole esitetty).8 Korvat näyttivät todennäköisesti suurilta pään riittämättömän kasvun ja mikrokefalian vuoksi.

Limitoitunut nivelten liikelaajuus, erityisesti kyynärnivelten ja polvien, raportoitiin 52 prosentilla vastasyntyneistä. Fysioterapia paransi liikelaajuutta suurimmalla osalla näistä lapsista. Yhdellä potilaalla oli synnynnäinen klitorisjalka. Suurimmalla osalla miehistä oli hydroceles, nivustyrä ja/tai ei-laskeutuneet kivekset (taulukko 1).

Silmien ja korvien poikkeavuudet

Kaikilla potilailla oli esotropiaa. Muiden silmäpoikkeavuuksien systemaattinen tutkiminen raportoidaan erikseen. Vaikea neurogeeninen kuulohäiriö todettiin kolmella yhdeksästä potilaasta, joilla tutkittiin aivorungon herätepotentiaalit. Kahdella näistä lapsista on sairastuneita sisaruksia, joilla ei ole kuulovamma. Yhdellätoista potilaalla oli ollut toistuva märkivä välikorvatulehdus, ja kolmella lapsella oli johtava kuulon heikkeneminen, joka johtui pysyvästä tärykalvon rei’ityksestä.

Luuston poikkeavuudet

Kyphoskolioosia esiintyi 48 %:lla yli 3-vuotiaista potilaista. Pectus carinatum tai excavatum oli pysyvä löydös 2 vuoden iän jälkeen. Minimaalisen trauman aiheuttamia murtumia havaittiin kahdella pojalla ja neljällä tytöllä, joista yhdellä oli ollut viisi suurten putkiluutumakkeiden murtumaa.

THROMBOEMBOLISET TAPAHTUMAT

Kahdella potilaalla oli tromboembolia vastasyntyneisyyskaudella. Yhdellä lapsella oli yhteisen suoliliekkavaltimon tukos toisena elinpäivänä, mutta trombolyysihoito palautti verenkierron. Toinen potilas, jolla oli vatsa-aortan ja yhteisen suoliliekkavaltimon tromboembolia napavaltimon katetroinnin jälkeen, kuoli vastasyntyneenä.

ENDOKRINOLOGISET LÖYDÖKSET

Tytöistä yhdelläkään ei ollut spontaania murrosiän puhkeamista (n = 3), ja hormonianalyysit osoittivat hypergonadotrooppista hypogonadismia (n = 3). Ultraäänitutkimus osoitti hypoplastisia sisäisiä sukupuolielimiä (n = 2), eikä estradiolireaktiota havaittu ihmisen vaihdevuosien gonadotropiinistimulaatiokokeessa (n = 1, Humegon, Organon, 75 IE lihaksensisäisesti kerran päivässä 14 päivän ajan). Estradiolihoito (1 mg vuorokaudessa) aiheutti rintakudoksen ja häpykarvoituksen kehittymisen kahdella naisella.

TOIMINTAKYKY

Neljätoista potilasta pystyi istumaan ilman tukea 20 kuukauden ja 5 vuoden iässä. Viisi yli 4-vuotiasta lasta (vaihteluväli 4,3-9,9 vuotta) ei kyennyt istumaan ilman tukea. Kaksi potilasta käveli rollaattorin avulla, ja suurin osa liikkui pyörätuolissa tai kävelykouluttajan avulla. Kaksi potilasta ei ollut saavuttanut kävelykykyä 9 vuoden iässä. Kaikkia potilaita neljää lukuun ottamatta oli ruokittava. Vain yksi potilas oli käynyt wc:ssä. Yhdellä potilaalla oli ymmärrettävää puhetta, ja 10 potilaalla oli 10-50 sanan aktiivinen sanavarasto, jota muut kuin lähisukulaiset ymmärsivät. Passiivinen sanavarasto oli yleensä parempi. Toiminnallinen lopputulos oli vaihteleva jopa sisarusten ja identtisten kaksosten kesken.

MORTALITEETTI

Seitsemän potilasta oli kuollut. Yksi potilas kuoli 15-vuotiaana auto-onnettomuuden seurauksena, toinen kuoli 10 päivän iässä sydänkatetroinnin yhteydessä ja kolmas kuoli vastasyntyneenä tentorium cerebellin repeämän seurauksena. Kun näitä kolmea potilasta ei oteta huomioon, neljä potilasta oli kuollut syihin, jotka liittyivät oletettavasti CDG-Ia:han. Kuolinsyyt olivat keuhkokuume (4,3 ja 6,0 vuotta), septinen sokki (1,8 vuotta) ja luokittelematon infektiosairaus (9,9 vuotta).