Sinkkifosfidimyrkytyksen kliiniset ominaisuudet Thaimaassa
Esittely
Alumiinifosfidi ja sinkkifosfidi ovat tehokkaita kaasutusaineita ja jyrsijämyrkkyjä, joita käytetään laajalti monissa maissa, erityisesti kehitysmaissa. Nielemisen yhteydessä fosfidit joutuvat kosketuksiin suolistossa olevien nesteiden kanssa ja muuttuvat fosfiinikaasuksi, joka sitten imeytyy verenkiertoon. Fosfiini on ihmiselle erittäin myrkyllinen kaasu, ja se vaikuttaa monilla ehdotetuilla mekanismeilla, kuten sytokromi C-oksidaasin ja oksidatiivisen hengityksen estämisellä.1,2 Fosfiini vaikuttaa pääasiassa sydän- ja verenkiertoelimistöön, hengityselimiin, ruoansulatuskanavaan (GI), hepatobiliaariseen järjestelmään ja hematologiseen järjestelmään, ja se aiheuttaa elektrolyytti- ja aineenvaihduntahäiriöitä.1,2 Fosfiinimyrkytyksestä kärsivien potilaiden vakavia kliinisiä oireita ovat verenkierron romahtaminen, hypotensio, keuhkoödeema, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, sydämen rytmihäiriöt ja akuutti munuaisten vajaatoiminta.1,3,4 Spesifistä vastamyrkkyä ei ole tunnistettu, joten pääasiallinen hoito on tukihoito. Vaikka tehokkaampia hoitotoimenpiteitä ja lääkkeitä on pyritty kehittämään, kuolleisuus on edelleen korkea erityisesti alumiinifosfidimyrkytyksissä. Vaikka alumiinifosfidit ja sinkkifosfidit tuottavat fosfiinikaasua ihmiskehossa, jotkin kliiniset piirteet ja kuolleisuusasteet eroavat näiden kahden metallifosfidin välillä.5,6
Sinkkifosfidi on harmaa kiteinen yhdiste tai harmaa musta jauhe.1,2 Thaimaassa sinkkifosfidia (Zn3P2) käytetään yleisesti kotitalouksien jyrsijämyrkkyjen torjunta-aineena sen alhaisen kustannustasonsa ja suuren saatavuuden vuoksi. Kliinisiä tutkimuksia ja raportteja sinkkifosfidimyrkytyksistä ihmisillä on vain vähän.3,7-11 Siksi tässä tutkimuksessa selvitettiin kliiniset ominaisuudet, lopputulokset ja kuolemaan liittyvät tekijät sinkkifosfidimyrkytystapauksissa Thaimaassa.
Aineisto ja menetelmät
Tutkimusasetelma
Toteutimme 3-vuotisen retrospektiivisen kohorttitutkimuksen (heinäkuusta 2013 kesäkuuhun 2015) käyttäen Ramathibodin myrkytyskeskuksen myrkytystarkkailukeskuksen toksisen altistumisen seurantajärjestelmästä saatuja tietoja. Ensisijainen tulos oli kaikkien sinkkifosfidimyrkytystapausten kliiniset ominaisuudet ja lopputulos. Toissijainen lopputulos oli kuolleisuuteen liittyvät tekijät.
Tämän tutkimuksen hyväksyi Mahidolin yliopiston lääketieteellisen tiedekunnan Ramathibodin sairaalan (Ramathibodi Hospital) institutionaalisen eettisen toimikunnan lautakunta, eikä potilaan suostumusta pidetty tarpeellisena tämän tutkimuksen retrospektiivisen luonteen vuoksi.
Tutkimusasetelma ja populaatio
Tutkimusasetelma oli tertiäärisen opetussairaalan myrkytyskeskus, jota konsultoi pääasiassa hoitohenkilökunta (~15 000-20 000 konsultaatiota/vuosi).
Tutkimukseen otettiin mukaan kaikki sinkkifosfidialtistusta sairastaneet potilaat, joiden konsultaatio tehtiin Ramathibodin myrkytyskeskuksessa. Sinkkifosfidimyrkytyksen diagnoosi perustui kliinisiin tietoihin, mukaan lukien historia jyrsijämyrkkyjen nielemisestä, jossa oli tietoa jyrsijämyrkyn tuotenimestä tai ominaisuuksista, ja/tai potilaat toivat jyrsijämyrkkypakkaukset mukanaan sairaalaan. Poissulkukriteerinä oli muiden lääkkeiden, yrttien tai torjunta-aineiden samanaikainen nauttiminen.
Tutkimusprotokolla
Keräsimme tiedot kaikista tutkimukseen osallistuneista potilaista. Tietoihin sisältyivät demografiset tiedot, sairaushistoria, kliiniset piirteet, laboratoriotulokset, hoitomuodot, seurantatiedot, lopullinen diagnoosi ja lopputulos.
Hypotensio määriteltiin systoliseksi verenpaineeksi <90 mmHg. Shokki määriteltiin hypotensioksi, johon liittyi merkkejä huonosta kudosperfuusiosta. Keltaisuus määriteltiin tyypillisiksi kliinisiksi löydöksiksi fyysisessä tutkimuksessa, kun plasman bilirubiinipitoisuus oli >1,5 mg/dl. Hypoglykemia määriteltiin plasman glukoosipitoisuudeksi <60 mg/dl tai diagnosoitiin seurantakäynnin aikana saatujen tietojen perusteella. Akuutti munuaisvaurio diagnosoitiin kliinisen anamneesin ja laboratoriotietojen perusteella Acute Kidney Injury Networkin kriteerien mukaisesti. Oletimme, että lähes kaikki potilaat olivat terveitä ja että heidän munuaistoimintansa oli normaali ennen myrkytystä.
Käytimme tietojen analysointiin PASW Statistics for Windows, versio 18 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Jatkuvat tiedot esitettiin keskiarvona ja keskihajontana, ja kategoriset tiedot esitettiin frekvenssinä ja prosentteina. Ryhmien väliset vertailut analysoitiin Studentin t-testillä, jos tiedot olivat normaalisti jakautuneita, ja muuten Mann-Whitneyn U-testillä. Kategoristen muuttujien erot arvioitiin khiin neliöanalyysillä ja Fisherin tarkalla testillä. P-arvoa <0,05 pidettiin tilastollisesti merkitsevänä.
Tulokset
Kokonaisuudessaan tunnistettiin 489 potilasta, jotka olivat altistuneet sinkkifosfidille. Kun jätimme pois potilaat, joilla oli samanaikainen myrkytys, 455 myrkytyspotilasta otettiin mukaan tutkimukseemme. Altistumisolosuhteet olivat tahallinen myrkytys tai itsemurhayritys (84,4 %), tapaturmainen altistuminen (15,4 %) ja työperäinen altistuminen (0,2 %). Altistumisreitti oli joko suun kautta (99,3 %) tai hengitysteitse (0,7 %).
Sinkkifosfidin käytön aikana yhteensä 34 potilaalla (7,5 %) oli ollut alkoholin käyttöä. Useimmat potilaat (59,8 %) eivät muistaneet jyrsijämyrkyn tarkkaa tuotenimeä; he pystyivät kuitenkin kuvaamaan jyrsijämyrkyn ominaisuuksia, kuten jauheen väriä. Potilaiden kliiniset ominaisuudet ja demografiset tiedot on esitetty taulukossa 1. Taulukossa 2 on yhteenveto potilaiden kliinisistä oireista ja elintoiminnoista. Useimmilla potilailla esiintyi pahoinvointia ja oksentelua. Lisäksi useimmilla potilailla oli normaalit laboratoriokokeiden tulokset ensimmäisellä esittelykerralla. Kolmelle potilaalle mitattiin seerumin kortisolipitoisuus sokkitilassa. Kortisolipitoisuus oli 27,8 μg/dl yhdellä potilaalla ja >60 μg/dl kahdella muulla potilaalla. Rintakehän röntgenkuvauslöydökset olivat normaalit 19 potilaalla (73,1 %) ja epänormaalit 7 potilaalla (26 potilasta). Rintakehän röntgenkuvauksen poikkeavuudet olivat keuhkopöhö viidellä potilaalla (19,2 %) ja infiltraatio kahdella potilaalla (7,7 %).
  |
Taulukko 1 Sinkkifosfidimyrkytystä sairastaneiden potilaiden kliiniset tunnusmerkit Hoitotapoihin kuuluivat suonensisäinen nesteytys (85,3 %), mahahuuhtelu (74,7 %), aktiivihiili (73,2 %) ja happihoito (9,7 %). Endotrakeaalinen intubaatio tehtiin 31 (6,8 %) potilaalle, inotrooppinen lääkeinfuusio 19 (4,2 %) potilaalle, hydrokortisonin anto 4 (0,9 %) potilaalle ja hyperinsulinemia-euglykemiahoito 4 (0,9 %) potilaalle. Lähes kaikki potilaat (97,1 %) otettiin sairaalaan, yleensä yleisosastolle (94,3 % kaikista otetuista potilaista). Sairaalassaoloajan mediaani oli 2 päivää (vaihteluväli 1-9 päivää). Kuolleisuus tutkimuksessamme oli 7 % (32 potilasta). Kuolleista 32 potilaasta 2 oli nauttinut sinkkifosfidia vahingossa ja 30 oli yrittänyt itsemurhaa (tahallinen nauttiminen). Suurimmalle osalle kuolleista potilaista (75 %) kehittyi systeemisiä oireita, kuten sydän- ja verisuonitauteja tai hengitystieoireita, 24 tunnin kuluessa nauttimisesta, kun taas lopuille (25 %) kehittyi systeemisiä oireita 24-48 tunnin kuluttua nauttimisesta. Yhteensä 17 potilasta (53,1 % kuolleista) sai systeemisiä oireita ja kuoli 24 tunnin kuluessa nauttimisesta. Kymmenen potilasta (31,3 %) kuoli 24-48 ja neljä potilasta (12,5 %) 48-72 tunnin kuluttua nauttimisesta. Yksi potilas sai systeemisiä oireita ensimmäisenä päivänä nauttimisesta, mutta kuoli viidentenä päivänä nauttimisesta; hänen kuolemansa ei kuitenkaan johtunut sinkkifosfidin nauttimisesta. Kuolleista potilaista ne, joille kehittyi systeemisiä oireita, kuolivat ensimmäisten 48 tunnin kuluessa oireiden kehittymisestä. Kaikkiaan 15:lle kuolleelle potilaalle tehtiin EKG-tallennus sydänpysähdyksen aikana. Viiden potilaan EKG:ssä näkyi kammiotakykardiaa tai kammiovärinää, pulssitonta sähköistä toimintaa ja yhden potilaan EKG:ssä asystolea. Toimme alaryhmäanalyysin niistä sairaalahoitoon tulon aikaisista tekijöistä, jotka liittyivät sairaalakuolleisuuteen kuolleiden ja eloonjääneiden potilaiden välillä. Kaikki 442 potilasta, jotka otettiin sairaalaan, analysoitiin. Kliinisiä ominaisuuksia ja laboratoriolöydöksiä verrataan eloonjääneiden ja kuolleiden potilaiden välillä taulukossa 3. Tekijät, jotka erosivat merkittävästi eloonjääneiden ja kuolleiden potilaiden välillä, olivat ikä, kesto sinkkifosfidialtistuksesta sairaalakäyntiin, epänormaalit elintoiminnot sairaalaan tullessa (takykardia, matala verenpaine tai sokki ja takypnea), asidoosi, hypernatremia, hyperkalemia, sairaalahoidon aikainen akuutti munuaisvaurio, sairaalahoidon aikainen hypoglykemia, endotrakeaaliputki-intubaatio ja sairaalahoidon aikainen inotrooppisen aineen tarve. Merkittäviä eroja ei havaittu sukupuolen, alkoholin yhteiskäytön, esittelylämpötilan, happisaturaation esittelyhetkellä, Glasgow’n kooma-asteikon pistemäärän esittelyhetkellä (<8, 9-12 tai >13), bilirubiinin kokonaispitoisuuden, mahahuuhtelun tai aktiivihiilen käytön suhteen. Nautitun sinkkifosfidin määrää ei voitu arvioida tarkasti, joten emme sisällyttäneet tätä määrää analysoitavaksi tekijäksi.
Keskustelu Sinkkifosfidi on laillista, edullista ja helposti saatavilla Thaimaassa. Tietojemme mukaan se on yleisesti käytetty jyrsijämyrkky, johon liittyy vuosittain ~150 myrkytystapausta Thaimaan jokaiselta alueelta. Se on myös yleinen tahallinen itsemyrkytysaine. Tässä tutkimuksessa yleisimmin esiintyi lieviä GI-oireita, kuten pahoinvointia ja oksentelua, ja useimmilla potilailla oli normaalit laboratoriokokeiden tulokset ensimmäisellä esittelykerralla. Eräässä tutkimuksessa kirjoittajat totesivat, että sinkkifosfidijyrsijämyrkytys on syy akuuttiin maksan vajaatoimintaan monilla intialaisilla potilailla.12 Mielenkiintoista on, että yhdellekään tämän tutkimuksen potilaista ei kehittynyt vakavaa maksavauriota tai akuuttia maksan vajaatoimintaa sairaalahoitoon pääsyn aikana. Tämä poikkeaa useiden muiden tutkimusten havainnoista.12-12 Tämä ristiriita saattaa osittain selittyä maiden välisillä eroilla sinkkifosfidivalmisteissa, esimerkiksi koostumus tai lisätyt aineet saattavat olla erilaisia. Fosfidimyrkytyksen kliinisinä piirteinä on raportoitu sekä hyperglykemiaa että hypoglykemiaa.1,8,11,15-18 Hypoglykemia voi olla pysyvää ja vakavaa.1,8 Tässä tutkimuksessa hypoglykemia oli sinkkifosfidimyrkytyksen kliininen piirre erityisesti vaikeissa tapauksissa ja potilailla, jotka kuolivat. Rintakehän röntgenkuvaus ja EKG ensimmäisellä esittelykerralla olivat useimmilla potilailla normaalit. Joillekin potilaille kehittyi kuitenkin myöhemmin vakavia oireita ja merkkejä; siksi sinkkifosfidimyrkytyksestä kärsivien potilaiden tarkka seuranta on tarpeen. Useimmille potilaille kehittyi systeemisiä oireita ensimmäisten 24 tunnin aikana; toisille nämä oireet kehittyivät kuitenkin 24-48 tunnin kuluessa. Näiden havaintojen perusteella suosittelemme, että potilaita tarkkaillaan sairaalassa kahden vuorokauden ajan. Alumiinifosfidimyrkytyksestä kärsivien potilaiden oireet alkavat yleensä hyvin nopeasti. Ero oireiden alkamisajoissa näiden kahden metallifosfidin välillä saattaa osittain selittyä sillä, että alumiinifosfidi on epästabiili; tämä johtaa systeemisen myrkytyksen nopeaan alkamiseen nielemisen jälkeen.1,6 Sinkkifosfidi sen sijaan on suhteellisen stabiili yhdiste. Toinen ehdotettu selitys on, että fosfiini saattaa osallistua johonkin toiseen reaktioon muodostaen väliyhdisteen.6 Tämä tutkimus vahvisti tämän kliinisen piirteen, jonka mukaan sinkkifosfidin nauttimisen ja systeemisen toksisuuden ilmaantumisen välillä oli viive, jopa potilailla, joille oli jo kehittynyt GI-oireita. Sydänpysähdyksen aikana saatujen EKG-löydösten mukaisesti tämän tutkimuksen kuolemantapaukset ovat voineet johtua myös erilaisista systeemisistä poikkeavuuksista. EKG-tallennus sydänpysähdyksen aikana tehtiin kuitenkin vain pienelle osalle kuolleista potilaista. Tässä tutkimuksessa useimmille potilaille tehtiin ruoansulatuskanavan dekontaminaatio, mukaan lukien mahahuuhtelu ja aktiivihiilen anto. Tämä osoittaa, että useimmat hoitolaitokset sisällyttivät nämä toimenpiteet myrkytyksen hoitoprotokollaan. Vaikka sekundaarista altistumista on raportoitu,1,19 seurantatietomme osoittavat, että hoitohenkilökunnan sekundaarista altistumista ei kirjattu eikä siitä kysytty mahahuuhtelun jälkeen. Myrkytystietokeskuksen erikoislääkäri, joka seurasi potilaita puhelimitse, ei kuitenkaan välttämättä kysynyt erityisesti sekundäärialtistumisesta tämän toimenpiteen jälkeen. Emme voi tehdä lopullista johtopäätöstä siitä, että sekundaarikontaminaatiota ei olisi tapahtunut, mutta hoitohenkilökunnan altistumista sinkkifosfidille ei ilmeisesti havaittu. Vakavasti myrkytetyille potilaille, joille kehittyi sokki, annettiin hydrokortisonihoitoa ja hyperinsulinemia-euglykemia-hoitoa; nämä potilaat kuitenkin kuolivat lopulta. Kun tämä havainto yhdistettiin seerumin kortisolitasoon, erityisesti niillä kahdella potilaalla, joiden seerumin kortisolipitoisuus oli >60 μg/dl sokin aikana, katsoimme, että lisämunuaiskriisi, steroidihoito mukaan luettuna, ei ehkä ollut tärkein tekijä tässä myrkytyksessä. Vaikka joissakin tutkimuksissa20,21 on todettu, että fosfidimyrkytys aiheuttaa vakavia muutoksia lisämunuaisen histopatologiaan ja vaikuttaa lisämunuaiskuoren osallistumiseen, nämä tutkimukset tehtiin potilailla, joilla oli alumiinifosfidimyrkytys. Lisätutkimuksia tarvitaan lisämunuaisjärjestelmään kohdistuvien vaikutusten ja sinkkifosfidimyrkytyksen hoidon hyötyjen selvittämiseksi erityisesti kriittisesti sairailla potilailla. Kuolleisuus tutkimuksessamme oli 7 % (32 potilasta), mikä on alhaisempi kuin alumiinifosfidimyrkytyksessä. Vaikka jotkut potilaat nauttivat sinkkifosfidia vahingossa, he kuolivat. Siksi kaikkien sinkkifosfidimyrkytyksestä kärsivien potilaiden seuranta on tarpeen. Ensimmäisessä sinkkifosfidimyrkytystutkimuksessa5 vain 4 potilasta 102:sta kuoli. Sitä vastoin pienemmässä tutkimuksessa 5 potilasta 20:stä kuoli (25 prosentin kuolleisuus).3 Tämän vuoksi kuolleisuus oli tutkimuksessamme, johon osallistui 455 potilasta, alhainen (<10 %). Muut tutkimukset tehtiin kuitenkin eri maissa, joissa saatettiin käyttää erilaisia sinkkifosfidivalmisteita tai erilaisia hoitoprotokollia; tämä on saattanut osaltaan vaikuttaa kuolleisuuslukujen eroihin. Havaitsimme, että iäkkäät potilaat, ne, jotka tulivat sairaalaan myöhään tai saivat alkuhoidon myöhään, ja ne, joilla oli epänormaaleja vitaalielintoimintoja tai elektrolyyttipitoisuuksia esittelyn yhteydessä, saattavat edustaa riskipotilaita, joita olisi seurattava tarkoin tai jotka olisi saatava varhaisessa vaiheessa tukihoitoa. Heidän kardiovaskulaarisia ja hengitystieoireitaan olisi tarkkailtava. Lisäksi heidän elektrolyyttipitoisuuksiaan, munuaisten toimintaa ja veren glukoosipitoisuutta olisi seurattava, koska poikkeavuudet näissä laboratorioparametreissa ovat yhteydessä kuolleisuuteen. Tekijät, jotka liittyivät kuolemaan tutkimuksessamme, olivat yhdenmukaisia muissa fosfidimyrkytystutkimuksissa havaittujen tekijöiden kanssa.22,23 Matala Glasgow’n kooma-asteikon pistemäärä sairaalaan tultaessa ei kuitenkaan liittynyt kuolleisuuteen tutkimuksessamme; tämä poikkeaa eräässä muussa tutkimuksessa tehdyistä havainnoista.22 Kyseisen tutkimuksen tekijät havaitsivat, että sokki ja muuttunut mielentila olivat ennusteellisia tekijöitä potilailla, joilla oli alumiinifosfidimyrkytys.22 Tämä saattaa selittyä sillä mahdollisuudella, että osalla potilaistamme alkoholin samanaikainen nauttiminen aiheutti tajunnan alenemisen, eikä se ehkä liittynyt systeemisiin oireisiin. Tutkimuksessamme oli joitakin rajoituksia. Ensinnäkin se oli retrospektiivinen tutkimus ja saattoi sisältää puutteellisia tietoja. Toiseksi diagnoosi riippui pääasiassa siitä historiasta, jonka potilaat ilmoittivat hoitohenkilökunnalle; siksi kaikki historiat eivät ehkä olleet selkeitä tai täysin tarkkoja. Lopuksi, mitään laboratoriotietoja ei voitu käyttää sinkkifosfidimyrkytyksen diagnoosin lopulliseen vahvistamiseen, ja joitakin verikemiallisia tuloksia, kuten valtimoverikaasuanalyysin tuloksia, ei voitu saada pienten sairaaloiden laboratorioiden rajallisten resurssien vuoksi. Johtopäätökset Sinkkifosfidimyrkytykset aiheuttavat edelleen kuolemantapauksia. Useimmilla potilailla on lieviä oireita, ja GI-oireet ovat yleisimpiä. Tutkimuksemme potilailla esiintyi epänormaaleja elintoimintoja (erityisesti sokki, takypnea ja takykardia) tai epänormaaleja elektrolyyttejä (erityisesti asidoosi); tällaisia potilaita on seurattava tarkasti ja hoidettava aggressiivisesti. Potilaita on tarkkailtava sairaalassa 2 päivän ajan, ja heidän elektrolyyttipitoisuuksiaan, munuaisten toimintaa ja verensokeriarvojaan on seurattava. Sydän- ja verenkierto- ja hengitysvaikeuksia on tarkkailtava, koska ne ovat joidenkin potilaiden kuolinsyynä. Kiitokset Tämän artikkelin tiivistelmä esitettiin Euroopan myrkytyskeskusten ja kliinisten toksikologien yhdistyksen (EAPCCT) 36. kansainvälisessä kongressissa 24.-27.5.2016 Madridissa, Espanjassa posteriesityksenä, jossa esiteltiin välivaiheen tuloksia. Posterin tiivistelmä julkaistiin Clinical Toxicology -julkaisussa ”Poster Abstracts”: http://www.eapcct2016.com/images/site/EAPCCT_2016_congress_abstracts.pdf. Disclosure Tekijät eivät ilmoita eturistiriitoja tässä työssä.
|
