Epidermisen kasvutekijän reseptorin vasta-aineet (EGFR), kuten tsetuksimabi, on hyväksytty käytettäväksi ensilinjan hoitona sekä pään ja kaulan alueen ja paksusuolen syöpien pelastushoitona. Yleisimpiin odotettavissa oleviin toksisuuksiin kuuluu ihon ihottuma, jota kuvataan akneiformiseksi. Ihottuman esiintymisen on oletettu ennustavan suotuisampaa hoitotulosta pään ja kaulan syövissä1 , mutta ei paksu- ja peräsuolen syövissä.2 Vaikeampien lääkevaikutusten yhteydessä potilaat saattavat joutua keskeyttämään hoidon, minkä on osoitettu heikentävän lokoregionaalista kontrollia ja eloonjäämistä erityisesti pään ja kaulan alueen syöpää sairastavilla potilailla.3 Tämä on saanut lääkärit vaikuttamaan nopeaan hoitoon lääkeainepurkauksen kumoamiseksi. Koska tämän lääkeainereaktion nopeaan ja tehokkaaseen kumoamiseen liittyy kiistaa, tässä raportissa pyritään käsittelemään kliinisen hoidon nykytilaa todellisen potilasvignjetin avulla.

Tapauksen esittely ja yhteenveto

Potilas oli 57-vuotias valkoinen mies, jolla oli diagnosoitu oikean postaurikulaarisen pehmytkudoksen vaiheen 4 T4N0M1 asteen 3 kutaaninen levyepiteelikarsinooma (SCC), johon liittyi eroosiota oikeaan mastoideumiin ja biopsialla todistettua metastaattista tautia, johon oli osallistunut kontralateraalinen vasen supraklavikulaarinen fossa ja kahdenväliset keuhkot. Hänen tautinsa ei kestänyt solunsalpaajahoitoa, ja hänet ohjattiin kallonpohjan palliatiiviseen paikallishoitoon. Kasvaimen koon (4 cm × 5 cm) vuoksi hänelle harkittiin herkistävää solunsalpaajahoitoa, mutta sisplatiini ei sopinut kroonisen kuulonaleneman vuoksi.4 Potilaalle suositeltiin herkistäviä annoksia setuksimabia. Tämän EGFR-vasta-aineen on osoitettu tarjoavan samanlaisia hyötyjä kuin sisplatiinin käytöstä pään ja kaulan alueen SCC:n lopullisessa hoidossa.5

Setuksimabin vakiolatausannos annettiin 400 mg/m2 laskimonsisäisesti (IV). Seuraavalla viikolla annettiin herkistävä annos 250 mg/m2 IV yhdessä päivittäisen sädehoidon kanssa kohdetilavuuksiin. Viikoittainen setuksimabiannos oli edelleen 250 mg/m2. Sädehoitomääräys oli 6 000 cGy 200 cGy:n päivittäisissä fraktioissa, jotka kattoivat 3 mm:n leikkauksin tehdyssä tietokonetomografiakuvauksessa tunnistetun bruttokasvaimen tilavuuden. Käytimme ei-koplanaarista kaarisädehoitosädejärjestelyä, koska se luonnostaan jakaa annoksen suuremmalle normaalin kudoksen tilavuudelle samalla kun se antaa suurimman annoksensa bruttokasvaimen tilavuuteen. Näin ollen potilaan nielun ja suuontelon tilavuus sisältyi sädehoitoannoksen penumbraan. Saatuaan kolme viikoittaista setuksimabiannosta (yksi latausannos ja kaksi viikoittaista herkistävää annosta) ja 2 000 cGy:n sädehoitoa potilas sai voimakkaan 2. asteen ihomuutoksen, joka rajoittui kasvoihin ja johon liittyi muutama hajanainen vaurio rintakehän yläosassa. Hänet otettiin vastaan lääketieteellisen onkologian osastolla, ja hänelle määrättiin doksisykliiniä 100 mg suun kautta kahdesti vuorokaudessa ja paikallisesti klindamysiini 2 %:n voidetta kahdesti vuorokaudessa.

Säteilykologian klinikalla hänen lääkehoitoaan muokattiin. Hänen setuksimabin ihoreaktionsa oli luokkaa 2, joka ilmeni kohtalaisena eryteemana, johon liittyi ei-konfluenttista kosteaa hilseilyä. Koska oltiin huolissaan siitä, että potilaalle kehittyisi oraalinen candida, joka viivästyttäisi hänen hoitoaan entisestään, oraaliset ja paikalliset antibiootit lopetettiin, samoin kuin oraalinen prednisoni. Hänelle määrättiin 0,1-prosenttista triamsinolonivoidetta kasvoille ja muutamalle rintakehän seinämän alueelle kahdesti päivässä sekä onkologista suuhuuhteluvoidetta varhaiseen ei-juoksevaan mukosiittiin. Oheisissa kuvissa näkyy potilaan setuksimabin ihoreaktion laajuus lähtötilanteessa ennen hoidon aloittamista (kuva 1), 4 päivää toimenpiteen jälkeen (kuva 2) ja uudelleen 6 päivää toimenpiteen jälkeen (kuva 3).

Kuten kuvista näkyy, potilaan ihottuma alkoi kuivua ja kuoriutua neljäntenä päivänä toimenpiteen jälkeen, eikä uusia ihottumapurkauksia ilmennyt. Ihottumaan liittynyt kutina oli kokonaan hävinnyt. Päivään 6 mennessä ihottuma oli kokonaan hävinnyt. Paikalliselle steroidille saadun vasteen vuoksi potilas jatkoi setuksimabin käyttöä ilman annoksen muuttamista. Häntä suositeltiin jatkamaan triamsinolonivoiteen käyttöä, kunnes kemosädehoitojakso päättyy.

Keskustelu

Setuksimabin aiheuttama ihottuma on yleistä. Vuonna 2011 tehdyssä meta-analyysissä, jossa kvantifioitiin vaikeusasteet 1-4, noin 75 % EGFR:n estäjällä hoidetuista potilaista sai ihottumaa. Useimmat ihottumat olivat alle asteen 3, ja lääkkeen annosta joko pienennettiin tai sitä pidettiin tilapäisesti, mutta sitä ei yleensä lopetettu.6 Huomionarvoista on, että valikoimattomassa kyselytutkimuksessa lääketieteen onkologeille, jotka määräsivät setuksimabia, 76 % ilmoitti pidättäytyvänsä lääkkeen antamisesta ihottuman vaikeusasteen vuoksi, 60 % ilmoitti annoksen pienentämisestä lääkkeen aiheuttaman ihottuman vuoksi ja 32 % ilmoitti lääkkeen vaihtamisesta lääkkeen antamisen lopettamiseksi ihottuman vaikeusasteen vuoksi.7 7

Ensimmäisessä lääkerekisteröintitutkimuksessa 76-88 %:lle setuksimabia saaneista potilaista kehittyi ihottumaa, josta 17 % oli vähintään asteen 3 ihottumaa. Lääkehoitosuosituksiin lääkeihottuman hallitsemiseksi kuuluu lääkkeen antamisen lykkääminen enintään kahdella viikolla, jos ihottuma on enintään asteen 3 luokkaa, ja lääkkeen käytön lopettaminen, jos kliinistä paranemista ei tapahdu kahden viikon jälkeen.8 Ihottuman biopsiat vahvistavat tulehdusreaktion, joka on erillinen tulehdusreaktio infektioperäisestä aknereaktiosta,9 minkä seurauksena suositellaan hoitoa paikallisesti käytettävällä steroidihoidolla. Joissakin olosuhteissa lääkeainereaktio voi infektoitua tai siihen voi liittyä paronykia, joka liittyy usein Staphylococcus aureukseen.10 Huolimatta siitä, että muuten ongelmaan puututtaisiin anti-inflammatorisella lääkehoidolla, märkärakkuloiden merkitsemän ihottuman kliininen ulkonäkö yhdistettynä syöpäpotilaan suhteelliseen immunosuppressoituneeseen tilaan on saanut syöpälääkärit määräämään antibioottihoitoa.

Käsitelläkseen monia yksittäisten laitosten raportteja EGFR-ihottuman hoidosta, on julkaistu useita ohjeita. Varhaisimmassa ohjeessa – sen jälkeen, kun oli raportoitu, että samanaikainen setuksimabi ja sädehoito olivat parempia kuin pelkkä sädehoito paikallisesti edenneessä pään ja kaulan alueen syövässä, jossa dokumentoitiin vähintään asteen 3 ihon toksisuuden esiintyvyys 23 prosentissa setuksimabihaarassa1 – pyrittiin pisteyttämään ihottuman vaikeusaste National Cancer Instituten (NCI) haittatapahtumien yhteisten terminologiakriteerien (Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI, CTCAE) mukaisesti. Näiden kriteerien mukaan kirjoittajat määrittelivät asteen 2 toksisuuden kohtalaiseksi tai reippaaksi eryteemaksi, johon liittyy paikoittaista kosteaa hilseilyä ja joka rajoittuu enimmäkseen ihopoimuihin ja -ryppyihin. Asteen 3 toksisuus kuvattiin kosteaksi hilseilyksi muualla kuin ihopoimuissa ja rypyissä, johon liittyy vähäisen trauman aiheuttama verenvuoto, ja asteen 4 ihotoksisuus määriteltiin ihon nekroosiksi tai haavaumaksi koko paksun dermiksen alueella, johon liittyy spontaania verenvuotoa kyseisestä kohdasta. Kirjoittajat kuvasivat edelleen astekohtaisen hoitoalgoritmin, johon kuului ihon varovainen pesu, ihon pitäminen kuivana ja paikallisten tulehduskipulääkkeiden, kuten steroidien, käyttö. Antibiootteja olisi käytettävä, jos epäillään infektiota alueen viljelemisen jälkeen, ja asteen 4 toksisuus olisi ohjattava haavanhoitokeskukseen.11

National Comprehensive Cancer Networkin konsensuslausunnossa kirjoittajat totesivat, että useimmat hoitosuositukset olivat anekdoottisia. He suosittelivat, ettei adstringenttejä ja muita kuivattavia aineita käytettäisi, koska ne pahentavat kipua. Lopullinen valinta paikallisista steroideista tai antibiooteista perustui täysin subjektiiviseen arvioon, koska prospektiivisia tietoja ei ollut.12

Espanjalaisessa konsensuskonferenssiraportissa vastustettiin ihoreaktioiden ennaltaehkäisyä muutoin kuin pitämällä iho puhtaana ja kuivana.13 Raportin laatijat suosittelivat, ettei sairastunutta ihoa saisi pestä useammin kuin kaksi kertaa päivässä liiallisen kuivumisen välttämiseksi, ja he kannattivat kosteusvoiteiden käyttöä ja ihokrusten poistamista hydrogeeleillä superinfektion ja verenvuodon vähentämiseksi.13 Laatijat totesivat myös, että joissakin ohjeissa on ehdotettu, että paikallisesti käytettävät steroidit saattaisivat pahentaa ihottumaa14 , mutta he päättelivät, että paikallisesti käytettävistä steroideista on hyötyä, kunhan niitä käytetään vähemmän kuin kahden viikon ajan. Antibioottien käytön tulisi perustua selkeään näyttöön infektiosta.13

NCI:n CTCAE-ihottuman luokitusasteikon ensimmäisessä muutoksessa kansainvälinen paneeli käsitteli kirjallisuudessa yhä useammin esiintyviä raportteja, jotka viittaavat siihen, että aiempi toksisuusasteikko oli mahdollisesti riittämätön asianmukaista hoitoa koskevien suositusten osalta. Alkuperäisessä asteikossa oli määritelty vain ihoreaktio eikä sitä, mitä hoitoa olisi annettava; siksi päivityksessä asteiden 1 ja 2 toksisuuden kuvaukset pysyivät muuttumattomina, mutta asteen 3 vaurion yhteydessä suositeltiin suun kautta otettavia antibiootteja ja asteen 4 toksisuuden yhteydessä vaadittiin parenteraalisia antibiootteja, joihin liittyi ihonsiirto.15

Aasialainen asiantuntijapaneeli ehdotti, että biosäteilyn aiheuttaman ihottuman asteikkoa muutettaisiin siten, että se määritteli asteen 3 ihottuman seuraavasti: >50 %:lla kyseessä olevan alueen kosteasta hilseilemästä on kosteutta ja siihen liittyy hoidon aiheuttamia, toisiinsa sulkeutuvia leesioita. He suosittelivat sekä paikallista että suun kautta annettavaa hoitoa, haavanhoitoa ja vakavissa tapauksissa mahdollista sairaalahoitoa. Paneeli suositteli paikallisia ja systeemisiä steroideja ja antibiootteja.16

Italialaisessa konsensusraportissa jäsenet muuttivat jälleen ihotoksisuuden luokittelua ja olivat huomattavasti aggressiivisempia hoitosuositustensa suhteen. He määrittelivät asteen 2 toksisuuden pustuloiksi tai papuloiksi, jotka peittävät 10-30 prosenttia kehon pinta-alasta ja joihin liittyy mahdollisesti kutinaa tai arkuutta. He kiinnittivät huomiota myös ihotoksisuuden psykososiaalisiin vaikutuksiin potilaille ja heidän jokapäiväiseen elämäänsä kohdistuviin rajoituksiin. He suosittelivat K1-vitamiinivoidetta (menadionivoidetta), paikallisia antibiootteja, paikallisia keskitehoisia steroideja ja suun kautta annettavaa antibioottihoitoa enintään 4 viikon ajan asteen 2 toksisuuden yhteydessä. Tästä aggressiivisesta hoitojaksosta huolimatta kirjoittajat myönsivät, että paikallisesti käytettävien steroidien ja antibioottien hyöty oli tuntematon. He määrittelivät asteen 3 toksisuuden pustuleiksi tai papuloiksi, jotka peittävät yli 30 % kehon pinta-alasta ja joihin liittyy merkkejä mahdollisesta kutinasta ja arkuudesta. Päivittäiset elintoiminnot ja itsehoito olivat heikentyneet, ja superinfektiosta oli viitteitä. Lautakunta ehdotti antibioottien käyttöä viljelytuloksia odotettaessa, suun kautta otettavan prednisonin, antihistamiinien ja suun kautta otettavien kipulääkkeiden käyttöä. Paikallista hoitoa ei otettu huomioon.17 On huomionarvoista, että vain italialainen paneeli suositteli K1-vitamiinivoiteen käyttöä. Prospektiivisessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa vaiheen 2 tutkimuksessa, johon osallistui 30 potilasta, menadionista ei ollut kliinistä hyötyä setuksimabin aiheuttamien ihovaurioiden vakavuuden vähentämisessä.18

Kuvassa 4 havainnollistetaan laitoksemme lähestymistapa setuksimabi-ihottuman hoitoon, joka perustuu espanjalaisen ja NCI:n lähestymistapojen yhdistelmään.

Lopullisen hoidon valinnan sietokykyä heikentävän setuksimabi-ihottuman hallitsemisessa on oltava potilas- ja hoitomuodon mukainen. Institutionaalinen lähestymistapamme, kuten espanjalaisessa sarjassa13 , on välttää kemoprofylaksiaa ihottumaa vastaan; sen sijaan suosittelemme ihon päivittäistä pesua hellävaraisella saippualla, jota seuraa perusteellinen huuhtelu ja riittävä, ei-aggressiivinen kuivaus. Ehjän ihon kosteuttamisen on osoitettu vähentävän kuoriutumista, ja olemme sisällyttäneet tämän lähestymistavan hoito-ohjelmaamme.19

Potilaallamme, jonka pään ja kaulan alueen sädehoitoon liittyvän kasvaimen tilavuuteen kuului osa suuontelosta ja nielusta, systeeminen antibiootti- ja steroidihoito johtaisi todennäköisesti lisäkomplikaatioihin suuontelon kandidiaasin kehittymisen myötä. Siksi, vaikka reaktion vakavuusaste pysyi asteessa 2, näytti aiheelliselta hoitaa vain paikallisesti keskitehoisilla steroideilla ja ihon puhdistamisella. Jos reaktio olisi muuttunut vakavammaksi, olisi otettu viljelmät antibioottihoitoa koskevan päätöksen tekemiseksi. Potilaamme vaste paikallisiin steroideihin oli ennakoitavissa ja tehokas, ja hän pystyi jatkamaan syöpähoitoaan.