Thomas alkoi esiintyä valkokangasrooleissa 1990-luvun puolivälissä, ja hänellä oli pieniä rooleja useissa elokuvissa, kuten Salaliittoteoria (1997), Can’t Hardly Wait (1998) ja Cruel Intentions (1999). Hänen ensimmäinen pääroolinsa oli teiniromaanissa Save the Last Dance, jossa hän näytteli Julia Stilesin vastapuolella. Tammikuussa 2001 ensi-iltansa saanut elokuva menestyi teiniyleisön keskuudessa ja tuotti kotimaassa yli 90 miljoonaa dollaria. Tämän jälkeen Thomas esiintyi sivuosissa elokuvissa Barbershop ja Halloween: Resurrection, jotka molemmat julkaistiin vuonna 2002. Thomas oli näyttelijä CBS:llä vuosina 2000-2004 esitetyssä rikosdraamassa The District.

Thomas näytteli toistuvaa hahmoa Alan Townsendia sarjassa Reaper. Hän loi Karl Dupreen toistuvan hahmon Lie to Me -sarjassa. Vuonna 2009 hän nousi näyttämölle ja esitti nimiroolin Othellossa New Yorkin Theatre for a New Audience -teatterissa. Tämä tuotanto siirtyi kesäksi Seattlen Intiman-teatteriin. Vuonna 2012 hän työskenteli Ioan Gruffuddin ja Sarah Michelle Gellarin kanssa Ringerissä. Hän oli alun perin Cyborgin roolissa Justice League -elokuvassa: Throne of Atlantis, korvaten Shemar Mooren Justice Leaguesta: War, joka ei alun perin ollut käytettävissä roolinsa uusimiseen. Mutta kun Sean Patrick Thomas oli nauhoittanut roolin, Shemar Moore oli jälleen käytettävissä, joten Andrea Romano otti jatkuvuuden vuoksi Thomasin roolin uudelleen Shemar Moorella, joka huulisynkronoi Thomasin aikaisemman esityksen kanssa. Patrick Thomas esitti tohtori Michael Caylea kauhuelokuvassa Deep in the Darkness, joka perustuu Michael Laimon samannimiseen romaaniin.