Ruokatorven syövän etäpesäkkeet odottamattomiin paikkoihin: A Systematic Review
Abstract
Esofagussyövän etäpesäkkeiden (ECM) yleisin kuvio on imusolmukkeisiin, keuhkoihin, maksaan, luihin, lisämunuaisiin ja aivoihin. Toisaalta odottamattomia metastaaseja (UM), jotka ovat levinneet harvinaisiin paikkoihin, on raportoitu yhä useammin, ja se on näin ollen vaikuttanut diagnoosin, vaiheistuksen ja hoidon polkuun. PubMed-tietokannan avulla suoritettiin systemaattinen haku seuraavilla otsikoilla ”Esophageal” ja ”Metastasis” tai ”Metastases”, 10049 artikkelia tunnistettiin, ja artikkelit sisällytettiin mukaan, jos ne osoittivat odottamatonta UM:ää. Tapauksista 84 % oli miehiä, ja niiden keski-ikä oli 60,7 vuotta. EK sijaitsi alemmassa kolmanneksessa 65 %:lla. Kaksi kolmasosaa UM:stä oli peräisin ruokatorven alaosasta, ja kaksi tärkeintä histologista tyyppiä olivat adenokarsinooma 40 % ja okasolusyöpä 60 %. Metastaasit olivat levinneet viiteen tärkeimpään anatomiseen paikkaan: pää ja kaula (42 %), rintakehä (17 %), vatsa ja lantio (25 %), raajat (9 %) ja useat iho- ja lihasmetastaasit (7 %). EY-metastaasien todettiin olevan synkronisia 42 %:lla ja metakronisia 58 %:lla, yksittäisiä 53,5 %:lla ja moninkertaisia 46,5 %:lla. Kokonaiselossaoloaika oli 10,2 kuukautta. Koska etämetastaasit aiheuttavat suurimman osan EK:hon liittyvistä kuolemantapauksista, EKM:n leviämismallien ymmärtäminen edellyttää laajempia tutkimuksia. Nämä kriittiset tiedot ovat syövän optimaalisen lähestymistavan ja hoidon kulmakivi.
1. Johdanto
Ruokatorven syöpä (EC) on yksi erittäin aggressiivisista syövistä maailmanlaajuisesti; näin ollen julkaistiin suhteellisen vähän artikkeleita, joissa yritettiin tutkia EC:n erityispiirteitä. EC: n yleinen esiintyvyys Yhdysvalloissa on ollut melko vakaa monien vuosien ajan, ja 5-vuoden suhteellinen eloonjäämisaste vaihtelee 40 prosentin välillä paikallisen kasvaimen (N0-M0) ja 4 prosentin välillä pitkälle edenneiden distaalisten etäpesäkkeiden kasvainten (M1, ) osalta. Koska etämetastaasi on yleisin syövän aiheuttaman kuoleman syy, EY-solujen leviämisen salaisuudet muodostavat arvokkaimman avaimen EY-ominaisuuksien optimaalisessa lähestymisessä.
Tähän mennessä useissa tutkimuksissa on tutkittu EY:n lymfogeneettis-hematologisten metastaasikuvioiden monimutkaisuutta . On selvää, että EY:n lokoregionaalisia ja odotettavissa olevia distaalisen etäpesäkkeen piirteitä on tutkittu laajalti. Kuitenkin selvä määrä kliinisiä artikkeleita on raportoinut odottamattomien ruokatorven syövän etäpesäkkeiden (ECM) yleisyydestä. Vastaavasti tarkastelimme ja tiivistimme odottamatonta ECM-jakautumista koskevan tieteellisen kirjallisuuden tavoitteenamme saavuttaa lähempi käsitys kasvainsolujen jakautumisperiaatteista ja auttaa määrittämään optimaaliset syövänhallintastrategiat.
2. Menetelmät
2.1. Tutkimusmenetelmät
. Tutkimusjoukko ja hakustrategia
Tutkijat tekivät systemaattisen lääketieteellisen kirjallisuushaun vuosien 1982 ja helmikuun 2017 välisenä aikana PubMed-tietokannan (US National Library of Medicine, Bethesda, Maryland) avulla tunnistamaan artikkelit, joissa kuvattiin harvinaisia ECM:iä.
Ensin tunnistettiin 10049 artikkelia käyttämällä seuraavia avainsanoja ”Esophageal” ja ”Metastasis” tai ”Metastases”, ja lisäksi tunnistettiin ja otettiin mukaan 6 lisätapausta muista lähteistä. Toiseksi näiden artikkelien otsikot ja tiivistelmät tarkistettiin, artikkelit, joissa oli odotettuja etäpesäkkeitä, jätettiin pois tutkimuksesta, ja artikkelit otettiin mukaan, jos ne osoittivat odottamattoman ECM: n tapausraportin tai tapaussarjan. Lopulta asiaankuuluvat artikkelit tarkistettiin ja lajiteltiin lopullista analysointia varten. Kuvassa 1 on esitetty tietojen etsimisen ja poimimisen vuokaavio (vuoden 1982 ja helmikuun 2017 välisenä aikana).
Systemaattinen katsaus lähti liikkeelle hyvin laajasta hakuprosessista, jotta kaikki mahdolliset artikkelit saatiin mukaan. Seuraavassa vaiheessa rajasimme haun vain englanninkielisiin alkuperäisartikkeleihin, tapausraportteihin, tapaussarjoihin tai toimituskirjeisiin, joissa kuvattiin ECM:n epätavallisia sijainteja. Kutakin näistä elimistä pidettiin yleisinä etäpesäkkeiden sijaintipaikkoina, ja ne jätettiin pois tutkimuksesta: maksa, luu, keuhkot, lisämunuaiset ja aivot. Koska sillä on erityinen leviämisreitti, poissulkukriteereihin lisättiin myös artikkelit, joissa kuvattiin intramuraalisia etäpesäkkeitä.
2.3. Aineiston valinta
Tekijät valitsivat tutkimukset otsikoiden tai tiivistelmien perusteella. Tutkimukset, jotka täyttivät sisäänottokriteerit, valittiin tarkasteltaviksi. Jos tiivistelmästä ei käynyt ilmi, täyttikö tutkimus sisäänottokriteerit, koko artikkeli haettiin tarkempaa arviointia varten.
2.4. Tutkimukset. Tietojen poiminta ja mukaan otetun aineiston laadunarviointi
Tietokantaamme valittiin yhteensä 164 odottamatonta ECM-tapausta (147 artikkelista). Kustakin artikkelista poimittiin seuraavat tietoelementit: kirjoittajan nimi, julkaisuvuosi, artikkelityyppi, potilaan sukupuoli, ikä diagnoosihetkellä, syövän histologinen tyyppi, kasvaimen sijainti ruokatorvessa, vaihe diagnoosihetkellä, primaarikasvaimen hoito, etäpesäkkeiden sijainti, etäpesäkkeiden piirteet (yksinäinen, moninkertainen, synkroninen, metakroninen ja puhkeaminen alkuperäisen kasvaindiagnoosin jälkeen), etäpesäkkeiden hoito, lopputulokset ja eloonjääminen.
Extraktoidut tiedot käsiteltiin Excel-taulukkoon ja validoitiin kolmen kirjoittajan toimesta.
3. Tulokset
3.1. Tutkimuksen tulokset. Potilaan ominaisuudet
Tutkimukseen otettiin mukaan vuosien 1982 ja helmikuun 2017 välisenä aikana yhteensä 164 potilasta. Odottamattomia etäpesäkkeitä saaneiden EK:n kliinispatologiset ominaisuudet oli esitetty yhteenvetona taulukossa 1. Yleisesti ottaen 84 % potilaista oli miehiä ja 16 % naisia, ja mediaani-ikä diagnoosihetkellä oli 60,7-vuotias, ja lähes puolet näistä tapauksista nimettiin vaiheessa IV alkuperäisen diagnoosin yhteydessä. Noin kaksi kolmasosaa odottamattomista etäpesäkkeistä oli peräisin ruokatorven alaosasta, ja syövän kaksi tärkeintä histologista tyyppiä olivat adenokarsinooma 40 prosentilla ja okasolusyöpä 60 prosentilla.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
3.2. Ruokatorven syövän odottamattomien etäpesäkkeiden anatominen jakauma
Ulkuperäisillä EK:lla on taipumus levitä eri anatomisiin paikkoihin. Tilastollista analyysia varten metastaasit ositettiin viiteen tärkeimpään anatomiseen paikkaan (ryhmään), pään ja kaulan, vatsan ja lantion, rintakehän, raajojen sekä useiden iho- ja lihasmetastaasien mukaan (kuva 2). Toisaalta kuvassa 3 esitetään erilainen analyyttinen skenaario elinten etäpesäkkeiden mukaan. Esimerkiksi iho, silmä, lihas ja sydän edustivat yleisimpiä (13 %, 12 %, 9 % ja 7 %) elinmetastaaseja, kun taas nielurisojen, kielen ja pikkuaivojen etäpesäkkeitä raportoitiin niukasti (vain yksi tapaus kussakin).
3.3.3. ECM:n sijoittuminen elinten välillä. Ruokatorven syövän piirteet 5 tärkeimmässä metastaasin anatomisessa ryhmässä
Tässä tutkimuksessa olemme arvioineet monien EY:n primaaristen piirteiden esiintymistiheyttä metastaasien pääasiallisten sijaintien välillä.
Ensiksi, mitä tulee yleisiin metastaasien anatomisiin ryhmiin, kuten kuviossa 4 havainnollistetaan, pään ja kaulan alueen etäpesäkkeet edustivat yleisimpiä odottamattomia etäpesäkkeitä (42 %), ja alempaa ruokatorvea pidettiin tavallisimpana alkuvaiheen kasvaimen sijaintina (66 %). Toisaalta ylempi EK muodosti vain 8 prosenttia kasvaimen alkuperäisistä sijainneista, ja pään, kaulan ja raajojen alueet edustivat 90 prosenttia sen etäpesäkkeistä.
(a)
(b)
(a)
(b)
Toiseksi, mitä tulee elinmetastaasien kerrostumiseen, rintakehäryhmässä sydän ja rinta muodostavat yleisimmät UM:n sijainnit, vatsa- ja lantioonteloryhmässä UM:t kohdistuivat yleisimmin munuaiseen, haimaan ja pernaan, pään ja kaulan ryhmässä UM:n levinneisyys suuntautui yleisimmin silmään, leukaan, pääkalloon ja kovakalvopeitteeseen (kuva 3).
Kolmanneksi, kun otetaan huomioon kasvaimen histologinen luokittelu; kuten kuvassa 5 selvitetään, SSC muodosti 60 prosenttia tapauksista yleensä. Vatsan ja lantion sekä rintakehän ryhmissä SCC edusti yli 75 prosenttia tapauksista. Adenokarsinooma edusti kuitenkin 60 % tapauksista pään ja kaulan ryhmässä ja 50 % usean ihon ja lihasten ryhmässä.
Neljänneksi metastaasien anatomisten ryhmien ja syövän alkuperäisen vaiheen välinen suhde osoitettiin kuviossa 6, ja se osoitti, että yleisesti ottaen 83 % tapauksista diagnosoitiin alun perin III- tai IV-vaiheeksi. Rintakehäryhmässä 42 % tapauksista oli kuitenkin vaiheessa I tai II, ja monimetastaasiryhmässä 100 % tapauksista oli vaiheessa IV.
3.4. JOHTOPÄÄTÖKSET. Syövän ja etäpesäkkeen synkronointi
Tärkeänä muuttujana tutkimme syövän ja etäpesäkkeen synkronoinnin todennäköisyyttä eri anatomisissa ryhmissä. Kuten kuvasta 7 käy ilmi, yleisesti ottaen etäpesäkkeet diagnosoitiin samaan aikaan alkuperäisen kasvaimen kanssa 42 prosentissa tapauksista, ja mielenkiintoista on, että tämä osuus lähestyy 91 prosenttia monimetastaasiryhmässä, ja joskus ne olivat kasvaimen ensimmäisiä oireita. Toisaalta metastaasit olivat metakronisia 58 prosentissa tapauksista (72 prosentissa raajojen ryhmässä), ja alkuperäisen kasvaimen ja metastaasidiagnoosin välisen ajan mediaani oli 8,3 kuukautta (4,5 kuukautta raajojen ryhmässä ja 13 kuukautta vatsan ja lantion ryhmässä).
(a)
(b)
(a)
(b)
3.5. Metastaasin lähestyminen ja elinikäinen ennuste
Viimeiseksi tutkimme metastaasin arviointiprosessia ja metastaasin sijainnin vaikutusta elinikäiseen ennusteeseen. Oli tärkeää tietää (kuten kuvassa 8 on esitetty), että 54 % UM:stä oli diagnoosin yhteydessä eristettyjä, ja tämä suuntaus saavutti 70 % raaja- ja vatsa- ja lantioryhmissä; toisaalta tämä osuus oli vain 37 % pään ja kaulan ryhmässä.
Asianalyysi metastaasin hoitosuunnitelmasta sijainnin perusteella on esitetty kuvassa 9, ja se osoitti erityisesti, että yleisesti ottaen leikkaus oli osa hoitosuunnitelmaa 44 %:ssa tapauksista ja mitään hoitoa ei sovellettu 17 %:ssa tapauksista. Kun kuitenkin tarkastellaan anatomisia ryhmiä, leikkaus oli käytettävissä 70 prosentissa vatsan ja lantion ryhmässä ja hoitoa ei sovellettu 37 prosentissa rintakehän ryhmässä.
(a)
(b)
(a)
(b)
Kuviossa 9 on esitetty sekä etäpesäkkeen anatomisen sijainnin että syövän ja etäpesäkkeen synkronoinnin vaikutus kokonaistulokseen. Synkronoinnin osalta elossaoloaika oli 13 kuukautta synkronisessa ryhmässä verrattuna 6,1 kuukauteen metakronisessa ryhmässä. Eri näkökulmasta katsottuna eloonjäämisaste lähestyi 16 kuukautta vatsan ja lantion välisessä ryhmässä verrattuna 4 kuukauteen useiden iho- ja lihasmetastaasien ryhmässä.
4. Pohdinta
Historiallisesti syövän distaalisia etäpesäkkeitä on aina pidetty potentiaalisimpana esteenä merkittävän edistysaskeleen saavuttamiselle syövän hoidossa. Lisäksi, koska se on vastuussa 90 % syöpään liittyvistä kuolemantapauksista , kysymys siitä, miten kasvainsolut metastasoituvat eri anatomisissa paikoissa, on avainasemassa laadittaessa optimaalista syövän lähestymissuunnitelmaa.
Huomionarvoista on, että ruokatorven syövän alueellisten ja tavanomaisten distaalisten etäpesäkkeiden vaikutusta eloonjäämiseen ja lopputulokseen on tutkittu laajalti erilaisissa, hyvin kontrolloiduissa tutkimuksissa. Toisaalta odottamattomia etäpesäkkeitä on tutkittu vain satunnaisten tapausraporttien ja pienten tapaus-sarjatutkimusten kautta.
Tässä tutkimuksessa olemme määritelleet ruokatorvisyövän odottamattomien etäpesäkkeiden piirteitä ja tutkineet niiden kliinispatologisia vaihteluita eri anatomisissa aluejakaumissa.
Tutkimuksemme osoitti, että EY: llä on erityinen taipumus odottamattomaan spesifiseen sijaintipaikan laajentumiseen, ja tämä käyttäytyminen on johtunut ainutlaatuisista anatomisista ruokatorven piirteistä, joita pidetään keskeisenä toimijana EY: n erottuvan ja erittäin aggressiivisen luonteen selvittämisessä.
Kuten jo tiedetään, seerumipeitteen puuttuminen ja ruokatorven ympärillä oleva adventitia, joka yhdistää sen välikarsinan rakenteisiin, mukaan lukien hiljattain löydetty aorto-ruokatorven ligamentti, vaikuttavat merkittävästi imusolmukemetastaasien esiintymistiheyteen ja kasvaimen kasvuun ympäröiviin ja distaalisiin elimiin.
Nämä ainutlaatuiset piirteet johtuvat osittain myös sen monista valtimoresursseista (jaettu verisuonisto), jotka alkavat alemmasta kilpirauhasvaltimosta pernavaltimoon eri valtimoiden välissä. Lisäksi ruokatorven ekstrinsiset suonet valuvat paikallisesti vastaaviin suuriin verisuoniin (kaulalaskimot tai azygos- ja hemizygos-laskimot ylempänä ja vasemmanpuoleiset maha- ja pernalaskimot alempana). Mielenkiintoista on, että kun pienet verisuonet ovat tunkeutuneet lihasseinämän läpi, ne muodostavat runsaan submucosaalisen pleksuksen, mikä voisi selittää distaalisten odottamattomien etäpesäkkeiden olemassaolon joillakin potilailla, joilla on matalan vaiheen syöpä (1 tai 2).
Lisäksi ruokatorven lymfaattisen verkoston monimutkainen anatominen kulkureitti, mukaan lukien imusolmukkeiden hyppy (retrogradinen ja kaksisuuntainen) leviäminen, voi myös selittää metastaasien satunnaisen jakautumisen mahdollisuuden ruokatorven syövässä.
Tässä yhteydessä hematologisen ja lymfaattisen anatomian perusteella EY:n etäiset etäpesäkkeet voivat poistua ruokatorvesta kolmen vaihtoehdon välityksellä: lymfaattisen, laskimoperäisen tai valtimoperäisen reitin kautta. Laskimoreitit kulkevat laskimoon, sitten keuhkojärjestelmään, mikä selittää tavalliset keuhkometastaasit, tai portaalijärjestelmään, mikä selittää maksametastaasit . Yksittäisiä distaalisia etäpesäkkeitä pääte-elimissä tai anatomisissa rakenteissa, kuten ihossa, peniksessä, huulissa tai verkkokalvolla, voidaan kuitenkin tuskin selittää pelkkien lymfaattisten tai laskimoreittien perusteella. Vaikka kasvaimet metastasoituvat lähes aina laskimoiden eikä valtimoiden kautta, näiden odottamattomien etäpesäkkeiden odotettu reitti voidaan selittää valtimoreitillä. Edellisen mahdollisuuden tueksi on osoitettu, että valtimoveri on parempi lähde kiertäville kasvainsoluille kuin laskimoveri .
Lymfaattinen reitti voisi selittää invaasion viereiseen anatomiseen rakenteeseen, kuten kaulaan, välikarsinaan tai mahalaukun lokalisaatioon. Intramuraalisten imusuonten tukkeutumisesta johtuvat retrogradisen imunesteen tyhjennyksen ilmiöt voisivat selittää joitakin distaalisia intramuraalisia etäpesäkkeitä; distaalisia eristettyjä etäpesäkkeitä tuetaan kuitenkin edelleen heikosti tätä reittiä pitkin.
Meidän mielestämme valtimoreitti voisi olla tapa, jolla tämä kasvaimen embolisaatio vapautuu ja kulkeutuu kohti päärunkovaltimoa, jotta se voi seurata anatomista suuntaa ja lopulta saavuttaa distaaliset pääte-elimet. Havaintomme voivat vahvistaa tätä väitettä, koska jotkut etäpesäkkeet olivat eristettyjä, metakronisia, eikä primaarikasvain ollut uusiutunut. Tämä anatominen hypoteesi voidaan lisätä erilaisiin muihinkin kuin anatomisiin hypoteeseihin, joissa joko tietyt molekyylipiirteet, jotka on hankittu kasvaimen evoluution aikana, toimivat yhtenä pääavaimena erillisille lukoille tai kahden isäntäelimen mikroympäristö muistuttaa toisiaan, mikä helpottaa yhtä lailla etäpesäkkeiden muodostumista kahdessa anatomisesti erillisessä paikassa .
Havaintomme tulivat tukemaan monia tärkeitä aikaisempia tutkimuksia. Esimerkiksi Bruzzi et al. ovat selvästi havainnollistaneet integroidun CT-PET:n merkitystä etäällä sijaitsevien ruokatorven syövän etäisten etäpesäkkeiden havaitsemisessa, jotka voivat olla ulkonäöltään epätavallisia ja odottamattomissa paikoissa . Lisäksi Nguyenin ym. tulokset osoittivat (käyttäen todellista koko kehon F-18 FDG PET/CT:tä), että ruokatorven syövässä oli 7,7 % odottamattomia pehmytkudosmetastaaseja, mikä on korkeampi esiintyvyys verrattuna lymfoomaan tai keuhkosyöpään; lisäksi tässä tutkimuksessa on myös esitetty hypoteesi, että rajallinen skannaus saattaa aliarvioida pehmytkudosmetastaasien todellista laajuutta, koska merkittävä osa näistä etäpesäkkeistä (46 %) esiintyi tyypillisen rajallisen koko kehon näkökentän ulkopuolella . Lopuksi havaintomme eristetyn UM:n suuremmasta mahdollisuudesta mutta silti huonosta kokonaiseloonjäämisasteesta voivat myös selventää sitä, mitä Türkyilmazin ym. tutkimus osoitti, että nykyiset staging-tekniikat eivät yksinään pysty havaitsemaan levinneitä kasvainsoluja EY:ssä, koska eloonjäämisaste oli samanlainen potilailla, joilla oli hematogeenisia etäpesäkkeitä eri elimissä riippumatta siitä, saivatko he solunsalpaajahoitoa vai eivät .
Vaikka tämä katsaus on ensimmäinen, jossa on näin paljon tietoja, siinä on monia rajoituksia, jotka koskevat tietojen homogeenisuutta. Se kuitenkin korostaa kriittistä kohtaa EY:ssä. Yhteenvetona voidaan todeta, että nykyinen työmme odottamattomasta ECM: stä tärkeimmissä anatomisissa paikoissa tukee voimakkaasti muita perus- ja kliinisiä tutkimuksia metastaattisen etenemisen mahdollisten reittien ymmärtämisessä, joilla on suuri vaikutus tehokkaisiin syövän torjuntastrategioihin. Monikeskustutkimuksia, kokeellisia tutkimuksia in vivo ja anatomisia tutkimuksia vaaditaan tämän odottamattoman ECM: n selvittämiseksi.
5. Johtopäätös
Koska ruokatorven syövän odottamattomia etäpesäkkeitä voi esiintyä minkä tahansa syöpävaiheen jälkeen, huolellinen lääkärintarkastus (iho, silmät ja lihakset) ja kokovartalotutkimus (integroitu CT-PET) ovat tarpeen ruokatorven syövän eri vaiheissa. Koska se on vastuussa noin suurimmasta osasta EY:hen liittyvistä kuolemantapauksista, EY:n etäpesäkkeiden leviämismallien ymmärtäminen edellyttää laajempia tutkimuksia, ja nämä kriittiset tiedot ovat optimaalisen syövän lähestymistavan ja hoidon kulmakivi.
Interintäristiriidat
Tekijät ilmoittavat, että heillä ei ole eturistiriitoja.