Prechemotherapy Absolute Serum CA125 and Ovarian Cancer Survival

Taulukkoon 1 on koottu yhteenveto epidemiologisista tutkimuksista, joissa on tutkittu absoluuttisten prekemoterapia-aikaisten CA125-pitoisuuksien ja eloonjäämisajan yhteyttä munasarjasyövän yhteydessä. Eräässä tutkimuksessa arvioitiin eloonjäämisen ja seerumin CA125-antigeenipitoisuuden varhaisten muutosten välistä yhteyttä pitkälle edenneessä munasarjasyövässä. Vaikka hoitoa edeltävät CA125-arvot eivät korreloineet eloonjäämisen kanssa, tämän kasvainmerkkiaineen pitoisuus 8 viikkoa hoidon aloittamisen jälkeen oli voimakas itsenäinen ennustetekijä. Niiden potilaiden (n = 51), joiden CA125-arvo oli < 35 U/ml, ja niiden potilaiden (n = 50), joiden CA125-arvo oli > 35 U/ml, eloonjäämisajan mediaani tässä vaiheessa oli 26 kuukautta ja 15 kuukautta. Lisäksi naisilla, joiden seerumin CA125-arvo oli < 50 % hoitoa edeltävästä pitoisuudesta 8 viikon kohdalla, elossaoloajan mediaani oli 21 kuukautta verrattuna vain 10 kuukauteen henkilöillä, joiden kasvainmerkkipitoisuus oli > 50 % lähtöarvosta. Monikeskustutkimuksessa, joka koski CA125:n kinetiikkaa induktiokemoterapian aikana 631:llä munasarjasyövästä kärsivällä potilaalla, todettiin, että kemoterapiaa edeltävällä CA125:llä, sen puoliintumisajalla, nadiirikonsentraatiolla ja nadiirikonsentraation saavuttamiseen kuluneella ajalla oli yksimuuttujainen ennusteellinen arvo taudista vapaan eloonjäämisen ja kokonaiseloonjäämisen kannalta. Toisessa prospektiivisessa tutkimuksessa tutkittiin esihoitoa edeltävän CA125:n arvoa 70 peräkkäisellä potilaalla, joilla oli uusiutunut munasarjasyöpä ennen toisen linjan kemoterapian aloittamista. CA125:llä ei havaittu olevan merkittävää yhteyttä eloonjäämiseen millään raja-arvolla (35, 65, 132 ja 339 U/ml).

Retrospektiivisessä monikeskustutkimuksessa, jossa arvioitiin seerumin CA125-määrityksen ennustearvoa 225:llä pitkälle edennyttä epiteeliperäistä munasarjasyövän tautia sairastavalla potilaalla, todettiin eloonjäämisajan olevan merkitsevästi yhteydessä vaiheeseen, jäljellä olevaan tautitilavuuteen, kasvaimen asteeseen, ennen kolmatta sykliä määritettyyn seerumin CA125-pitoisuuteen ja seerumin CA125:n puoliintumisaikaan. Coxin suhteellinen vaaramalli osoitti, että jäännöstauti, seerumin CA125:n puoliintumisaika ja kasvaimen luokka säilyttivät merkittävän arvon eloonjäämisen ennustamisessa. Toisessa tutkimuksessa arvioitiin seerumin CA125-tasojen ennustearvoa sekä ennen kemoterapiaa että kunkin yhden tai kahden hoitojakson jälkeen 48 potilaalla, joilla oli pitkälle edennyt munasarjojen adenokarsinooma. Potilailla, joiden seerumin CA125-arvot olivat alle normaaliarvon 35 U/ml kahden hoitojakson jälkeen, oli huomattavasti pidempi mediaanielossaoloaika ja pidempi taudista vapaa elossaoloaika kuin niillä potilailla, joiden CA125-arvot laskivat normaaliksi kolmannen tai myöhemmän solunsalpaajahoitojakson jälkeen . Toisessa tutkimuksessa seurattiin 55:tä platinapohjaisella solunsalpaajahoidolla hoidettua epiteeliperäistä munasarjakarsinoomapotilasta vähintään kahden vuoden ajan. Näistä 22 potilaan seerumin CA125-arvo ennen kemoterapiaa oli alle 50 kU/l ja 33 potilaan seerumin CA125-arvo oli vähintään 50 kU/l. Molempien ryhmien 5 vuoden aktuaarinen eloonjäämisaste oli 75 % ja 10 %. Tutkimuksessa, jossa arvioitiin seerumin CA125-mittausten ennustearvoa 54:llä pitkälle edennyttä munasarjojen adenokarsinoomaa sairastavalla potilaalla, todettiin, että CA125-tasojen muutosta ennen kemoterapiaa ja kuukautta myöhemmin tapahtuneesta muutoksesta voitiin käyttää potilaiden jakamiseen erilaisiin ennusteryhmiin. Paras erottelukyky saavutettiin jakamalla potilaat niihin, joiden CA125-pitoisuus laski yli seitsenkertaisesti, ja niihin, joiden muutos oli pienempi. Lopuksi 85 potilaalla, joilla oli epiteliaalinen munasarjasyöpä, tehdyssä tutkimuksessa todettiin, että kemoterapiaa edeltävällä CA125-tasolla ei ollut ennusteellista arvoa, jos potilaat stratifioitiin kasvaimen koon mukaan .

Kahdeksasta tutkimuksesta, joita tarkasteltiin kemoterapiaa edeltävien absoluuttisten seerumin CA125-tasojen ja eloonjäämisajan välisestä suhteesta, neljä oli prospektiivisia, yksi retrospektiivinen, yksi mukavuusnäyte, yksi peräkkäinen tapauskuvasarjatyyppinen tutkimus. Kuudessa tutkimuksessa osoitettiin erittäin merkitsevä yhteys kemoterapiaa edeltävien seerumin CA125-tasojen muutosten ja eloonjäämisen välillä, kun taas yhdessä tutkimuksessa tällaista yhteyttä ei havaittu. Yhdessä tutkimuksessa todettiin, että kemoterapiaa edeltävä CA125-arvo korreloi vahvasti etenemisen todennäköisyyteen kolmen vuoden kuluessa, mutta tietoja, jotka viittaisivat kemoterapiaa edeltävien CA125-tasojen ja eloonjäämisen väliseen suhteeseen, ei toimitettu. Näin ollen kaikki tarkistetut tiedot seerumin CA125-arvojen ja munasarjasyövän eloonjäämisen välisestä suhteesta ennen kemoterapiaa viittaavat käänteiseen suhteeseen.

Postkemoterapian jälkeinen absoluuttinen seerumin CA125-arvo ja munasarjasyövän eloonjääminen

Taulukossa 2 esitetään yhteenveto kemoterapian jälkeisten absoluuttisten CA125-arvojen ja munasarjasyövän eloonjäämisen välistä yhteyttä käsittelevistä epidemiologisista tutkimuksista. Retrospektiivisessä tutkimuksessa arvioitiin seerumin CA125-tason prognostista merkitystä 6 syklin systeemisen adjuvanttisen kemoterapian jälkeen. Etenemisvapaan elossaolon mediaani oli 26, 14 ja 10 kuukautta, ja kokonaiselossaolon mediaani oli 105, 42 ja 37 kuukautta ryhmässä I (< 10 U/ml), ryhmässä II (10-21 U/ml) ja ryhmässä III (> 21 U/ml) . Yhdessä tutkimuksessa määritettiin, onko CA125 riippumaton kokonaiselossaolon (OS) ennustaja potilailla, joilla oli kirurgisesti määritelty taudin tila primaarihoidon lopussa ennen vatsakalvon sisäistä (IP) konsolidointikemoterapiaa. Kun CA125:tä tarkasteltiin jatkuvana muuttujana, se oli OS:n ennustaja. Kun CA125:n mediaanitasoa käytettiin raja-arvona, OS oli pidempi potilailla, joiden CA125 oli ≤ 12 U/ml (mediaani 5,8 vuotta) verrattuna potilaisiin, joiden CA125 oli > 12 (3,7 vuotta) .

Retrospektiivisessä monikeskustutkimuksessa arvioitiin CA125:n muutoksen ennustearvoa ensimmäisen ja toisen induktiosolunsalpaajahoidon jälkeen. CA125-muutos ensimmäisen hoitojakson jälkeen, jäännöskasvain, CA125 ennen toista hoitojaksoa ja potilaiden ikä olivat riippumattomia OS:n ennustetekijöitä . Tutkimuksessa verrattiin CA125-antigeenin veritasojen vaihtelun ja CA125:n imunohistokemiallisen ilmentymisen ennustearvoa imagistisiin kriteereihin eloonjäämisen arvioinnissa naispotilailla, joilla oli uusiutunut munasarjakarsinooma. Monimuuttuja-analyysissä vain CA125:n veritasojen vaihtelu ja vapaa tautiväli ensimmäisen linjan solunsalpaajahoidon päättymisestä ennustivat eloonjäämistä, kun taas muilla muuttujilla, mukaan lukien RECIST-kriteerit, ei ollut vaikutusta eloonjäämiseen . Toisessa prospektiivisessa monikeskustutkimuksessa arvioitiin CA125- ja TPS-pitoisuuksien ennustetekijää, jotka ylittävät erotteluarvon (25 kU/L ja 100 U/L). Kasvainmerkkien tasot vaiheessa I ja II eivät korreloineet eloonjäämisen kanssa. Kuitenkin vaiheessa III ja IV olevilla potilailla, joilla CA125- tai TPS-tasot olivat koholla kolmen solunsalpaajahoitojakson jälkeen, oli huonompi kahden vuoden elossaoloaika (69 % vs. 26 % ja 57 % vs. 20 %) kuin potilailla, joiden merkkiainepitoisuudet olivat normaalit.

Eräässä tutkimuksessa tutkittiin seerumin varhaisen CA125-määrityksen ennustearvoa 58 potilaalla, joilla oli pitkälle edennyt epiteeliperäinen munasarjasyöpä. CA125 oli erittäin merkittävä ennustaja sekä etenemisvapaan että kokonaiselossaolon suhteen ensimmäisen hoitojakson jälkeen ja koko primaarisen kemoterapian ajan. Ylempään kvartiiliin (CA125 > 450 U/ml) kuuluvien potilaiden mediaanielossaoloaika oli erittäin huono, 7 kuukautta, kun taas alempaan kvartiiliin (CA125 < 55 U/ml) kuuluvien potilaiden mediaanielossaoloaika oli hyvä, 23 kuukautta. Kahteen interkvartiiliryhmään kuuluvilla, joiden CA125-pitoisuudet vaihtelivat välillä 58-221 U/ml ja 228-434 U/ml, elossaoloajan mediaani oli suhteellisen keskinkertainen, 16 kuukautta ja 15 kuukautta. Toisessa tutkimuksessa todettiin, että potilailla, joiden seerumin CA125-arvo oli alle 35 U/ml kahden solunsalpaajahoitojakson jälkeen, oli huomattavasti todennäköisempi täydellinen remissio ja huomattavasti pidempi mediaanielinaika. Monimuuttuja-analyysissä seerumin CA125-arvot kahden hoitojakson jälkeen olivat tärkein riippumaton ennustetekijä.

Kahdeksasta tässä osiossa tarkastellusta tutkimuksesta kolme oli retrospektiivisiä, kolme prospektiivisia ja yksi peräkkäinen tapaussarja. Näistä seitsemän tutkimusta osoitti, että kemoterapian jälkeinen seerumin CA125-taso on hyvä eloonjäämisen ennustetekijä. Nämä tutkimukset viittaavat siihen, että potilailla, joiden seerumin CA125-arvot olivat kemoterapian jälkeen normaalialueella, oli huomattavasti pidempi kokonaiselossaoloaika ja taudista vapaa elossaoloaika kuin potilailla, joiden CA125-arvot pysyivät korkeina kemoterapian jälkeen. Yhdessä tutkimuksessa CA125-arvo, joka oli alle 25 kU/l kolmen solunsalpaajahoitojakson jälkeen, ei korreloinut merkitsevästi kokonaiseloonjäämiseen vaiheessa I ja II olevilla potilailla, vaikka se korreloikin vaiheen III ja IV tautia sairastavien potilaiden alaryhmässä. Kaiken kaikkiaan on paljon näyttöä siitä, että kemoterapian jälkeinen CA125-taso on hyvä munasarjasyövän kokonaiseloonjäämisen ja etenemisvapaan eloonjäämisen ennustaja.

Serumin absoluuttinen CA125-taso kemoterapian aikana ja munasarjasyövän eloonjääminen

Taulukkoon 3 on koottu yhteenveto kemoterapian aikaisten absoluuttisten CA125-pitoisuuksien ja eloonjäännin välistä yhteyttä munasarjasyövän hoidon aikana koskevista epidemiologisista tutkimuksista. Retrospektiivisessä tutkimuksessa arvioitiin kemoterapiaa edeltävän seerumin CA125-tason, CA125:n kinetiikan ja CA125:n puoliintumisajan ennustearvoa pitkälle edenneessä munasarjasyövässä induktiosisplatiinipolykemoterapian aikana. Kemioterapiaa edeltävällä CA125-tasolla ei ollut ennustearvoa eloonjäämisen kannalta. Kuitenkin niiden potilaiden, joiden CA125-taso oli alle normaalin ylärajan, eloonjäämisajan mediaani kahden CT-kuurin jälkeen oli 101 kuukautta verrattuna potilaiden, joiden CA125-taso ei ollut normalisoitunut, eloonjäämisajan mediaani oli 21 kuukautta . Toisessa retrospektiivisessä monikeskustutkimuksessa arvioitiin seerumin CA125-määrityksen ennustearvoa 225 potilaalla, joilla oli pitkälle edennyt epiteliaalinen munasarjasyöpä. Moninkertainen logistinen regressio osoitti, että jäännöstaudilla, seerumin CA 125:n puoliintumisajalla, seerumin CA 125:llä ennen kolmatta sykliä ja seerumin CA 125:llä ennen ensimmäistä sykliä säilyi merkittävä arvo ennustettaessa jälkitarkastuslöydöksiä. Eloonjääminen oli merkittävästi yhteydessä vaiheeseen, jäännöstautiin, kasvaimen asteeseen, seerumin CA125:een ennen kolmatta sykliä ja seerumin CA125:n puoliintumisaikaan . Toisessa tutkimuksessa tutkittiin seerumin CA125:n regressiota sytoreduktiivisen leikkauksen jälkeen ja kolmen ensimmäisen solunsalpaajahoitojakson aikana 60 munasarjasyöpäpotilaalla. Vaiheen III-IV potilailla havaittiin merkittävä positiivinen korrelaatio eloonjäämisajan ja a) vaiheen III, b) jäännöskasvaimen pituuden ≤ 1 cm, c) CA125:n normalisoitumisen kolmen hoitojakson jälkeen ja d) CA125:n puoliintumisajan ≤ 20 päivää välillä. Niiden potilaiden, joilla CA125-arvo oli normalisoitunut kolmen hoitojakson jälkeen, elossaoloajan mediaani oli 27 kuukautta ja niiden, joilla CA125-arvo ei ollut normalisoitunut kolmen hoitojakson jälkeen, 14 kuukautta.

Kaikki kolme edellä tarkasteltua tutkimusta olivat retrospektiivisiä. Kokonaisuudessaan näiden tutkimusten tulokset yhdessä taulukoissa 1 ja 2 raportoitujen tulosten kanssa tarjoavat lisänäyttöä, joka tukee CA125:n ennusteellista merkitystä koko munasarjasyövän kemoterapiahoidon aikana.

Preoperatiivisen absoluuttisen seerumin CA125:n ja munasarjasyövän eloonjäämisen välinen yhteys

Taulukkoon 4 on koottu yhteenveto preoperatiivisen absoluuttisen CA125:n absoluuttisten pitoisuuksien ja eloonjäämisen välisestä yhteydestä munasarjasyövän hoidon aikana tehdyistä epidemiologisista tutkimuksista. Retrospektiivisessä tutkimuksessa, johon osallistui 75 potilasta, joilla oli epiteliaalinen munasarjasyöpä, todettiin, että preoperatiiviset CA125-pitoisuudet eivät korreloineet merkittävästi vaiheen, kasvaimen asteen tai eloonjäämisen kanssa. Eloonjäämisen todettiin lyhentyneen iän kasvaessa leikkaushetkellä ja leikkauksen jälkeisen jäännöstaudin suuren määrän lisääntyessä. Toisessa tutkimuksessa, jossa arvioitiin preoperatiivista CA125:tä ennustetekijänä I-vaiheen epiteliaalisessa munasarjasyövässä, todettiin, että potilailla, joiden preoperatiiviset seerumin CA125-pitoisuudet olivat < 65 U/ml, oli huomattavasti pidempi elossaoloaika verrattuna I-vaiheen EOC-potilaisiin, joiden preoperatiivinen seerumin CA125 ≥ 65 U/ml . Toisessa tutkimuksessa, jossa arvioitiin preoperatiivisten CA125-pitoisuuksien yhteyttä lopputulokseen, todettiin, että yhteismuuttujien korjaamisen jälkeen CA125-pitoisuuksien ja tautispesifisen eloonjäämisen välillä oli merkittävä yhteys. Kun preoperatiiviset CA125-pitoisuudet kasvoivat, kuoleman riski kasvoi lukuun ottamatta korkeimpia CA125-arvoja.

Ensimmäisessä tutkimuksessa määritettiin CA125:n laskunopeuden merkitys suhteessa munasarjasyövän eloonjäämisen tavanomaisiin ennustetekijöihin, ja siinä todettiin, että yksimuuttuja-analyysin perusteella CA125:n eksponentiaalisen regressiokäyrän kaltevuus, normaaleihin CA125:n pitoisuuksiin päässeiden hoitojaksojen lukumäärä, taudin jäännöspitoisuudet ja platinaanin hoidon intensiteettiluvun intensiteettiluvun määrä olivat eloonjäännin tärkeimpiä ennustajia . Toisessa tutkimuksessa arvioitiin preoperatiivisen CA125-arvon kohoamisen asteen ja munasarjasyövän eloonjäämisajan pituuden välistä yhteyttä. Eloonjäämisajan lyhenemisen havaittiin olevan yhteydessä CA125-arvon nousuasteeseen ennen alustavaa tähystyslaparotomiaa. Viisi vuotta tai kauemmin elossa olevien potilaiden (15 potilasta) keskimääräinen CA125-arvo oli 899 U/ml ja SD +/- 1 880 U/ml, kun taas alle viisi vuotta elossa olevien potilaiden (67 potilasta) CA125-arvo oli 1 978 U/ml ja SD +/- 1 852 U/ml .

Tutkimuksessa, jossa arvioitiin preoperatiivisen CA125:n prognostista merkitystä potilailla, joilla oli I-vaiheen epiteliaalinen munasarjasyöpä, todettiin, että yksimuuttuja-analyysissä kokonaiselossaoloaika lyheni merkittävästi potilailla, joilla CA125 oli positiivinen (≥ 65 U/ml). Monimuuttuja-analyysissä todettiin, että preoperatiivinen CA125 oli voimakkain eloonjäämistä ennustava tekijä, sillä riski kuolla tautiin oli 6,4 kertaa suurempi CA125-positiivisilla potilailla. Eräässä tutkimuksessa arvioitiin seerumin CA125-arvon ennusteellista merkitystä 687 potilaalla, joilla oli invasiivisia epiteeliperäisiä munasarjojen pahanlaatuisia kasvaimia. Käyttämällä Coxin monimuuttuja-analyysiä seerumin CA125-arvolla ei ollut itsenäistä ennusteellista merkitystä ennen leikkausta, mutta leikkauksen jälkeisellä arvolla oli . Eräässä tutkimuksessa ennen leikkausta ja 3 kuukautta leikkauksen jälkeen määritetyt seerumin CA125-tasot arvioitiin eloonjäämisen riippumattomiksi ennustetekijöiksi. CA125 ei antanut lisätietoa eloonjäämisennusteen suhteen histologiseen asteeseen ja jäännöskasvainmassan läpimittaan.

Tutkimuksessa arvioitiin, parantaako CA125:n määrittäminen ennen ja jälkeen leikkauksen paranemismahdollisuuksia primaarileikkauksen ajankohtana ennusteellista tietoa. Potilaiden, joiden preoperatiiviset arvot olivat alle 65/U/ml, elossaoloaika oli merkittävästi pidempi kuin potilaiden, joiden arvot olivat yli 65 U/ml. Myös kohonneet postoperatiiviset arvot johtivat huonoon ennusteeseen. Tutkimuksessa todettiin, että tässä ryhmässä eloonjäämisaste oli 5 % viiden vuoden kuluttua verrattuna 42 %:iin potilailla, joiden postoperatiiviset arvot olivat normaalit. Paras ennuste oli potilailla, joiden pre- ja postoperatiiviset arvot olivat alle 65 U/ml . Prospektiivisessa tutkimuksessa, johon osallistui 52 munasarjojen pahanlaatuista kasvainta sairastavaa potilasta ja jota seurattiin 3-18 kuukauden ajan, arvioitiin preoperatiivisen seerumin CA125:n kliinistä merkitystä kasvaimen merkkiaineena. Tiedot osoittivat, että 41 potilaalla, joilla oli epiteliaalinen munasarjasyöpä, CA125-arvo korreloi hyvin kasvaimen kuormituksen kanssa FIGO-vaiheen mukaan. CA125-pitoisuuden ja histopatologisen asteen välillä ei kuitenkaan havaittu korrelaatiota, eikä CA125-tasolla näyttänyt olevan ennusteellista arvoa.

Yksitoista tutkimuksesta, joita tarkasteltiin preoperatiivisten absoluuttisten seerumin CA125-tasojen ja eloonjäämisajan suhteen alla, kuusi tutkimusta oli retrospektiivisiä, kaksi prospektiivisia ja yksi mukavuusnäyte. Kuudesta retrospektiivisestä tutkimuksesta neljässä todettiin merkitsevä korrelaatio preoperatiivisten seerumin CA125-arvojen ja eloonjäämisen välillä. Yhdessä tutkimuksessa CA125:n todettiin olevan vahvin riippumaton selviytymistä ennustava tekijä. Kahdessa prospektiivisessa tutkimuksessa ei havaittu merkittävää korrelaatiota preoperatiivisen seerumin CA125-tason ja eloonjäämisen välillä. Mukavaan otokseen perustuvassa tutkimuksessa todettiin myös merkitsevä korrelaatio preoperatiivisen seerumin CA125-tason ja munasarjasyövän eloonjäämisen välillä. Tässä jaksossa esitetty kirjallisuuden kokonaiskatsaus viittaa siihen, että preoperatiivisella seerumin CA125-tasolla on vahva ennustava merkitys munasarjasyövässä.

Postoperatiivinen absoluuttinen seerumin CA125-taso ja munasarjasyövän eloonjääminen

Taulukossa 5 esitetään yhteenveto epidemiologisista tutkimuksista, jotka koskevat absoluuttisten postoperatiivisten CA125-tasojen ja eloonjäämisen yhteyttä munasarjasyövässä. Eräässä tutkimuksessa havaittiin, että postoperatiivinen CA125 korreloi FIGO-vaiheen, kasvaimen asteen ja kokonaiseloonjäämisen kanssa . Toinen retrospektiivinen analyysi 85 potilaasta, joiden seerumin CA125-arvo oli koholla munasarjasyövän leikkauksen jälkeen, osoitti, että absoluuttiset seerumin CA125-arvot kertoivat huonosti ennusteesta . Eräässä tutkimuksessa todettiin, että potilailla, joilla ei ollut jäännöstautia primaarileikkauksen jälkeen, histologinen tyyppi, leikkauksen jälkeinen CA125-taso, jossa raja-arvona oli 35 U/ml, ja kasvaimen luokka olivat eloonjäämisen riippumattomia ennustetekijöitä. Niillä potilailla, joilla oli jäännöskasvain primaarileikkauksen jälkeen, histologinen tyyppi, postoperatiivinen hoito, jäännöstaudin koko ja postoperatiivinen seerumin CA125-taso, jossa raja-arvona oli 65 U/ml, olivat riippumattomia ennustetekijöitä . Toisessa tutkimuksessa, jossa arvioitiin 132 potilasta, postoperatiivisen CA125:n todettiin olevan vahvin riippumaton eloonjäämisen ennustetekijä verrattuna histologiseen laatuun, FIGO-vaiheeseen ja jäännöskasvainmassan halkaisijaan . Eräässä tutkimuksessa arvioitiin, parantaako CA125:n määrittäminen ennen ja jälkeen leikkauksen ennusteellista tietoa primaarileikkauksen ajankohtana. Kohonneet postoperatiiviset arvot johtivat huonoon ennusteeseen. Tutkimuksessa todettiin, että tässä ryhmässä eloonjäämisaste oli 5 % viiden vuoden kuluttua verrattuna 42 %:iin potilailla, joiden postoperatiiviset arvot olivat normaalit. Paras ennuste todettiin potilailla, joiden pre- ja postoperatiiviset arvot olivat alle 65 U/ml .

Viidestä tutkimuksesta, joita tarkasteltiin postoperatiivisten absoluuttisten seerumin CA125-arvojen ja eloonjäämisajan suhteen alla, kaksi oli retrospektiivisiä, kaksi prospektiivisia ja yksi koontinäytteenä otettuja. Neljässä tutkimuksessa todettiin, että postoperatiiviset seerumin CA125-tasot olivat munasarjasyövän eloonjäämisen vahva itsenäinen ennustetekijä. Sen sijaan vain yhdessä tutkimuksessa todettiin, että postoperatiivisella seerumin CA15-tasolla ei ollut merkittävää ennustearvoa.

Serumin CA125-puoliintumisaika ja munasarjasyövän eloonjääminen

Taulukossa 6 esitetään yhteenveto epidemiologisista tutkimuksista, jotka koskivat seerumin CA125-puoliintumisajan ja munasarjasyövän eloonjäämisajan välistä yhteyttä. Yhdessä tutkimuksessa nadir-pitoisuuden, jäännöskasvaimen tilavuuden ja solunsalpaajahoitojaksojen lukumäärän todettiin olevan riippumattomia DFS:n ja OS:n ennustetekijöitä. CA125:n ryhmäluokituksen todettiin olevan riippumaton ennustetekijä ainoastaan DFS:n osalta. Toisessa tutkimuksessa tutkittiin CA125:n puoliintumisaikaa, nadiiri-CA125:tä ja aikaa nadiiriin. CA125:n kinetiikan mediaani (vaihteluväli) oli: CA125:n puoliintumisajan osalta 15,8 päivää (4,5-417,9 päivää), nadiirin osalta 16 kU/l (3-2610 kU/l) ja nadiiriin kuluneen ajan osalta 85 päivää (0-361 päivää). Cox-malleissa CA125:n puoliintumisaika, jäännöskasvain, nadiiripitoisuus ja vaihe olivat DFS:n ja OS:n voimakkaimmat ennustetekijät .

Retrospektiivisessä tutkimuksessa seerumin CA125:n puoliintumisajan 25 %:n, 50 %:n ja 75 %:n kvartiilit varhaisen solunsalpaajahoitojakson aikana olivat 10, 14 ja 20 päivää. Kun raja-arvona käytettiin 50 prosentin kvintiiliä vastaavaa arvoa (eli 14 päivää), seerumin CA125:n puoliintumisaika oli riippumaton ennustetekijä, joka vaikutti täydellisen hoitovasteen saavuttamisen mahdollisuuteen sekä etenemisvapaaseen eloonjäämiseen ja kokonaiseloonjäämiseen . Toisessa retrospektiivisessä tutkimuksessa todettiin, että potilaiden, joiden CA125:n puoliintumisaika oli < 20 päivää ja > 20 päivää, elossaoloajan mediaani oli 101+ ja 18 kuukautta. Cox-analyysissä eloonjäämisen riippumattomia ennustemuuttujia olivat hoitovaste, Karnofsky-indeksi, jäännöstauti, kasvaimen aste, CA125:n puoliintumisaika ja CA125:n kinetiikka . Toinen tutkimus osoitti, että jäännöstauti, seerumin CA125:n puoliintumisaika ja kasvaimen luokka säilyttivät merkittävän arvon eloonjäämisen ennustamisessa 225 potilaalla, joilla oli pitkälle edennyt epiteeliperäinen munasarjasyöpä .

Toisessa tutkimuksessa vaihe, jäännöstauti, CA 125:n minimiarvo ja CA 125:n t1/2-arvot yksitellen ennustivat taudin pysyvyyttä tai uusiutumista kolmen vuoden kuluessa diagnoosin tekemisestä. Toisessa retrospektiivisessä tutkimuksessa havaittiin merkittävä positiivinen korrelaatio eloonjäämisen ja a) vaiheen III, b) jäännöskasvaimen pituuden ≤ 1 cm, c) CA125:n normalisoitumisen kolmen hoitojakson jälkeen ja d) CA125:n puoliintumisajan ≤ 20 päivää välillä. CA125:n puoliintumisaika < tai = 20 päivää vs. > 20 päivää on itsenäinen ennustetekijä eloonjäämiselle vaiheessa III-IV olevilla potilailla hoidon alkuvaiheessa .

Tutkimuksessa todettiin, että potilailla, joiden seerumin CA125:n puoliintumisaika oli alle 16 päivää induktiosytostaattihoidon aikana, arvioitu eloonjäämisosuus oli 68 % verrattuna 18 %:iin potilailla, joiden seerumin CA125:n puoliintumisaika oli yli 16 päivää . Toisessa tutkimuksessa alle 20 päivän CA125:n puoliintumisaika liittyi pidentyneeseen kokonaiseloonjäämiseen. Niillä potilailla, jotka lopulta todettiin taudista vapaiksi kirurgisissa valvontatoimenpiteissä, seerumin CA125-pitoisuuden normalisoituminen alle 35 U/ml:iin 65 päivän kuluessa primaarileikkauksesta viittasi myös parantuneeseen eloonjäämiseen . Eräässä tutkimuksessa todettiin, että CA125:n puoliintumisaika, joka oli alle 20 päivää, 20-40 päivää ja yli 40 päivää, näytti tunnistavan potilaat, joilla oli hyvä, keskinkertainen tai huono ennuste, ja kahden vuoden aktuaarinen eloonjäämisaste oli 76 %, 48 % ja 0 %. Potilaiden, joiden seerumin CA125:n puoliintumisaika oli yli 20 päivää tai alle 20 päivää, osuus täydellisen remissioon pääsemisestä oli 15 % ja 67 %. Toisessa tutkimuksessa potilailla, joiden puoliintumisaika oli vähintään 20 päivää, oli 3,2 kertaa korkeampi etenemisprosentti ja huomattavasti lyhyempi mediaaniaika etenemiseen, vain 11 kuukautta, verrattuna 43 kuukauteen potilailla, joiden puoliintumisaika oli alle 20 päivää.

Seerumin CA125:n puoliintumisajan ja eloonjäämisajan suhdetta seerumin CA125:n puoliintumisajan ja eloonjäämisajan välillä munasarjasyöpään sairastuneiden naisten kohdalla käsitelleestä kahdestatoista tutkitusta asiasta, joista kahdeksan oli retrospektiivisiä tutkimuksia, yksi prospektiivinen tutkimus oli prospektiivinen tutkimus, ja kolme oli yhtäjaksoisesti toteutettuja tutkimuksia. Yksitoista tutkimusta osoitti, että seerumin CA125:n puoliintumisaika oli eloonjäämisen riippumaton ennustetekijä.

Nadir-seerumin CA125 ja munasarjasyövän eloonjääminen

Taulukossa 7 esitetään yhteenveto epidemiologisista tutkimuksista, jotka koskivat seerumin CA125:n nadir-pitoisuuksien ja eloonjäämisen yhteyttä munasarjasyövässä. Yhdessä tutkimuksessa todettiin, että nadir-pitoisuus, jäännöskasvaimen tilavuus ja solunsalpaajahoitojaksojen lukumäärä olivat riippumattomia ennustetekijöitä DFS:n ja OS:n kannalta . Toisessa tutkimuksessa tutkittiin nadiiri-CA125-pitoisuutta ja aikaa nadiiriin. CA125:n kinetiikan mediaani (vaihteluväli) oli: 16 kU/l (3-2610 kU/l) nadiiripitoisuuden osalta ja 85 päivää (0-361 päivää) nadiiriin kuluneen ajan osalta. Cox-malleissa CA125:n puoliintumisaika, jäännöskasvain, nadiiripitoisuus ja vaihe olivat tehokkaimmat DFS:n ja OS:n ennustetekijät. Hiljattain Crawford ja Peace tutkivat CA125:n nadir-pitoisuuksien eroja normaalialueella sekä kokonaiselossaolon että etenemisvapaan elossaolon ennustetekijänä. Käyttämällä mielivaltaisesti määriteltyjä ryhmiä < 10 U/ml, 11-20 U/ml ja 21-30 U/ml he osoittivat, että kokonaiselossaoloaika piteni tilastollisesti merkitsevästi vain niiden potilaiden välillä, joiden CA125 oli < 10 U/ml (elossaolon mediaani 2436 päivää), ja niiden välillä, joiden CA125 oli > 11-20 U/ml tai 21-30 U/ml (elossaolon mediaani molemmissa ryhmissä 537 päivää). Monimuuttuja-analyysissä nadir pysyi erittäin merkittävänä . Toisessa tutkimuksessa 223 potilaalla, joilla oli epiteliaalinen munasarjakarsinooma, CA125-suuntaus oli merkittävin muuttuja, jota seurasi FIGO-vaihe. Alkuperäinen CA125-taso ja nadiiri-CA125-taso, vaikka ne olivatkin yksinään tarkasteltuna merkittäviä, eivät olleet merkittäviä riippumattomia muuttujia .

Nadiiri-CA125-tasojen ja eloonjäämisajan välistä suhdetta tarkastelleet neljä tutkimusta olivat retrospektiivisiä. Kaikissa tutkimuksissa todettiin, että nadir-pitoisuus oli riippumaton ennustetekijä taudittoman eloonjäämisen ja kokonaiseloonjäämisen kannalta. Erityisesti yhdessä näistä tutkimuksista raportoitiin, että alkuperäinen CA125-pitoisuus ja nadiiri-CA125-pitoisuus todettiin merkitseviksi, kun niitä tarkasteltiin yksinään, mutta ne eivät olleet merkitseviä itsenäisinä muuttujina.

Aika CA125-nadir-pitoisuuden saavuttamiseen ja munasarjasyövän eloonjääminen

Taulukkoon 8 on koottu yhteenveto CA125-nadir-pitoisuuden saavuttamiseen kuluneen ajan ja munasarjasyövän eloonjäännin välistä yhteyttä koskevista epidemiologisista tutkimuksista.

Yksessä tutkimuksessa tutkittiin CA125:n nadiiripitoisuutta ja aikaa nadiiriin. Cox-malleissa CA125:n puoliintumisaika, jäännöskasvain, nadir-pitoisuus ja vaihe olivat voimakkaimmat DFS:n ja OS:n ennustetekijät. Tässä tutkimuksessa todettiin, että munasarjasyövän vakiintuneista ennustetekijöistä CA125:n puoliintumisajalla ja nadiirikonsentraatiolla on vahva ja riippumaton ennusteellinen arvo . Toisessa tutkimuksessa arvioitiin CA125:n normalisoitumisaikojen sisällyttämistä hoitoa edeltäviin muuttujiin perustuvaan ennustemalliin munasarjasyövän saaneilla potilailla sen määrittämiseksi, voisivatko ne tehdä toisen silmäyksen laparotomian (SLL) tarpeettomaksi. CA125-seerumin pitoisuuksien normalisoitumiseen kuluneella ajalla (jota analysoitiin joko jatkuvana tai kaksiluokkaisena muuttujana) oli itsenäinen ennusteellinen merkitys, kun se sisällytettiin malliin. Potilailla, joilla oli hyvät hoitoa edeltävät ennustemuuttujat, ja niillä potilailla, joiden ennuste oli hoidon alkaessa keskinkertainen ja joilla CA125-arvo normalisoitui nopeasti, viiden vuoden elossaololuku oli 80 %, kun muilla potilailla viiden vuoden elossaololuku oli 16 %.

CA125 Area under the Curve (AUC) and Ovarian Cancer Survival

Tutkimuksessa arvioitiin CA125:n normalisoidun ajassa olevan pinta-alan käyttökelpoisuutta käyrän alapuolisen alueen merkkinä epiteeliperäisen munasarjasyövän uusiutumisen merkitsemisestä (CA125 AUC). 111 potilaan tietoihin sovellettiin kahta erilaista lähestymistapaa, jotka perustuivat CA125 AUC:n nousuarvoihin potilaan uusiutumisen ennustamiseksi. Kriteerissä A paras tarkkuus saavutettiin kertoimella (F) 1,25 (25 prosentin lisäys edellisestä tilasta), kun taas kriteerissä B paras tarkkuus saavutettiin raja-arvoilla 25, 50, 75 ja 100 IU/ml. Kriteerillä A saavutettu keskimääräinen aika uusiutumiseen oli 181 päivää, kun taas kriteerillä B ne olivat 131, 111, 63 ja 11 päivää. Tämän tutkimuksen tulosten perusteella pääteltiin, että molempien kriteerien yhdistäminen ja peräkkäinen soveltaminen potilaiden relapsien havaitsemisessa olisi erittäin suositeltavaa. Toisessa tutkimuksessa tutkittiin CA125:n käyrän alle jäävän pinta-alan (AUC) käyttökelpoisuutta uutena kineettisenä parametrina kokonaiselossaolon ennustamisessa. Potilailla, jotka vastasivat täydellisesti primaariseen kemoterapiaan, CA125:n AUC oli keskimäärin 48,8, kun taas potilailla, jotka vastasivat osittain, CA125:n AUC oli keskimäärin 251,7 IU/ml*vrk ja potilailla, jotka eivät vastanneet hoitoon tai joilla tauti eteni, CA125:n AUC oli keskimäärin 316,5 IU/ml*vrk. Paras CA125 AUC:n suorituskyky on potilaiden täydellisen vasteen ennustamisessa kemoterapiaan, kun raja-arvo on 100 IU/ml*vrk ja tarkkuus 82 %.

Pitkittäinen seerumin CA125-arvo ja munasarjasyövän eloonjääminen

Taulukossa 9 esitetään yhteenveto epidemiologisista tutkimuksista, jotka koskevat pitkittäisten CA125-tasojen ja munasarjasyövän eloonjäämisajan välistä yhteyttä.

Ensimmäinen tutkimus oli monikeskustutkimus , joka toteutettiin arvioimaan CA125:n muutoksen ennustearvoa ensimmäisen ja toisen induktiosolunsalpaajahoitojakson jälkeen. Kaikkien potilaiden CA125-määritys tehtiin ennen jokaista solunsalpaajahoitojaksoa (keskimäärin 3 viikon välein). Tästä tutkimuksesta saadut tiedot osoittivat, että ensimmäisten solunsalpaajahoitojaksojen aiheuttama varhainen CA125-muutos korreloi vahvasti sekä patologisen täydellisen vasteen saavuttamisen todennäköisyyteen solunsalpaajahoidon jälkeen että eloonjäämisen kestoon. Toisessa tutkimuksessa arvioitiin pitkälle edennyttä munasarjasyöpää sairastavien potilaiden eloonjäämisajan ja seerumin CA125-antigeenipitoisuuden varhaisten muutosten välistä yhteyttä. Vaikka hoitoa edeltävät CA125-arvot eivät korreloineet eloonjäämisen kanssa, CA125:n pitoisuus 8 viikkoa hoidon aloittamisen jälkeen oli voimakas itsenäinen ennustetekijä.