KLIININEN FARMAKOLOGIA

Toimintamekanismi

Evolokumabi on ihmisen monoklonaalinenIgG2-valmiste, joka on suunnattu ihmisen proproteiinikonvertaasi-subtilisiini-keksiini 9:ää (PCSK9) vastaan.Evolokumabi sitoutuu PCSK9:ään ja estää kiertävää PCSK9:ää sitoutumasta matalan tiheyden lipoproteiinireseptoriin (LDLR), mikä estää PCSK9:n välittämän LDLR:n hajoamisen ja mahdollistaa LDLR:n kierron takaisin maksasolujen pinnalle. Estämällä PCSK9:n sitoutumista LDLR:ään evolokumabi lisää käytettävissä olevien LDLR:ien lukumäärää, jotta ne voivat poistaa LDL:n verestä, mikä alentaa LDL-C-pitoisuutta.

Farmakodynamiikka

Evolokumabin 140 mg:n tai 420 mg:n kertakäyttöisen ihonalaisen annostelun jälkeen verenkierrossa olevan sitoutumattoman PCSK9:n maksimaalinen tukahduttaminen saavutettiin 4 tunnin kuluessa. Sitoutumattoman PCSK9:n pitoisuudet palasivat kohti lähtötasoa, kun evolokumabipitoisuudet laskivat alle määritysrajan.

Farmakokinetiikka

Evolokumabilla on epälineaarinen kinetiikka PCSK9:ään sitoutumisen seurauksena. 140 mg:n annoksen antaminen terveille vapaaehtoisille johti Cmax-keskiarvoon (keskihajonta ) 18,6 (7,3) μg/ml ja AUClast-keskiarvoon (SD) 188 (98,6) vrk-μg/ml. 420 mg:n annoksen antaminen terveille vapaaehtoisille johti Cmax-keskiarvoon (SD) 59,0 (17,2) μg/ml ja AUClast-keskiarvoon (SD) 924 (346) vrk-μg/ml. Laskimonsisäisen 420 mg:n kerta-annoksen jälkeen systeemisen puhdistuman keskiarvoksi (SD) arvioitiin 12 (2) ml/h. Seerumin läpikulkupitoisuuksissa havaittiin noin 2-3-kertainen kertyminen (Cmin 7,21 ) sen jälkeen, kun 140 mg:n annos annettiin ihon alle joka toinen viikko tai 420 mg:n annos annettiin ihon alle kuukausittain (Cmin 11,2 ), ja seerumin läpikulkupitoisuudet lähestyivät vakiintunutta tilaa 12 viikon annosteluun mennessä.

Absorptio

Terveille aikuisille annetun 140 mg:n tai 420 mg:n evolokumabin ihonalaisen kerta-annoksen jälkeen huippupitoisuuksien mediaanihuiput saavutettiin 3-4 päivässä, ja arvioitu absoluuttinen hyötyosuus oli 72 %.

Jakaantuminen

420 mg:n laskimonsisäisen 420 mg:n kerta-annoksen jälkeen jakautumistilavuuden keskimääräiseksi (SD) vakaan tilan tilavuudeksi arvioitiin 3,3 (0,5) litraa.

Aineenvaihdunta ja eliminaatio

REPATHA:lla havaittiin kaksi eliminaatiovaihetta. Pienissä pitoisuuksissa eliminaatio tapahtuu pääasiassa tyydyttävän sitoutumisen kautta kohteeseen (PCSK9), kun taas korkeammissa pitoisuuksissa REPATHA:n eliminaatio tapahtuu suurimmaksi osaksi tyydyttymättömän proteolyyttisen reitin kautta. REPATHAn tehokkaaksi puoliintumisajaksi arvioitiin 11-17 vuorokautta.

Kohtaiset väestöryhmät

Evolokumabin farmakokinetiikkaan eivät vaikuttaneet ikä, sukupuoli, rotu tai kreatiniinipuhdistuma kaikissa hyväksytyissä väestöryhmissä.

Evolokumabin altistuminen väheni ruumiinpainon kasvaessa. Nämä erot eivät ole kliinisesti merkityksellisiä.

Munuaisten vajaatoiminta

Koska monoklonaalisten vasta-aineiden ei tiedetä eliminoituvan munuaisten kautta, munuaistoiminnan ei odoteta vaikuttavan evolokumabin farmakokinetiikkaan.

Kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 18 potilasta, joiden munuaistoiminta oli joko normaali (arvioitu glomerulusfiltraationopeus ≥ 90 ml/min/1.73 m², n = 6), vaikea munuaisten vajaatoiminta (eGFR < 30 ml/min/1,73 m², n = 6) tai hemodialyysiä saava loppuvaiheen munuaistauti (ESRD) (n = 6),altistuminen evolokumabille yhden 140 mg:n ihonalaisen 140 mg:n kerta-annoksen jälkeen oli pienentynyt potilailla, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta tai hemodialyysiä saava ESRD.PCSK9-pitoisuuksien väheneminen vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa tai hemodialyysiä saavilla ESRD-potilailla oli samanlaista kuin potilailla, joilla munuaisten toiminta oli normaali.

Maksan vajaatoiminta

Evolokumabin 140 mg:n ihonalaisen kerta-annoksen jälkeen evolokumabipotilailla, joilla oli lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta, havaittiin 20-30 % alhaisempi keskimääräinen Cmax-arvo (Cmax-keskiarvo) ja40-50 % alhaisempi keskimääräinen AUC-keskiarvo (AUC-keskiarvo) terveenä olleisiin potilaisiin verrattuna.

Raskaus

Raskauden vaikutusta evolokumabin farmakokinetiikkaanei ole tutkittu.

Lääkeinteraktiotutkimukset

Evolokumabin Cmax- ja AUC-arvojen noin 20 %:n pienenemistä havaittiin potilailla, jotka saivat samanaikaisesti suuren intensiteetin statiinihoitoa. Tämä ero ei ole kliinisesti merkittävä eikä vaikuta annostussuosituksiin.

Toksikologia ja/tai farmakologia eläimillä

Kolmen kuukauden toksikologisessa tutkimuksessa, jossa evolokumabia annettiin 10 ja 100 mg/kg kerran kahdessa viikossa evolokumabia yhdistettynä 5 mg/kg kerran vuorokaudessa annettavaan rosuvastatiiniin aikuisilla apinoilla, evolokumabi ei vaikuttanut humoraaliseen immunologiseen vasteeseen avaimenreiän limpet-hemosyaniinille (KLH) 1 – 2 kuukauden altistumisen jälkeen. Suurin testattu annos vastaa altistusta, joka on 54- ja 21-kertaisesti suurempi kuin ihmisille suositellut annokset 140 mg joka toinen viikko ja 420 mg kerran kuukaudessa plasman AUC:n perusteella. Vastaavasti evolokumabilla ei ollut vaikutuksia humoraaliseen immuunivasteeseen KLH:lle (3-4 kuukauden altistumisen jälkeen) 6 kuukauden tutkimuksessa, joka tehtiin cynomolgus-apinoilla, kun annostasot olivat enintään 300 mg/kg evolokumabia kerran viikossa, mikä vastaa 744- ja 300-kertaista altistusta verrattuna ihmiselle suositeltuihin 140 mg:n kahden viikon välein ja 420 mg:n kerran kuukaudessa annoksiin plasman AUC:n perusteella.

Kliiniset tutkimukset

Kardiovaskulaaristen tapahtumien ehkäisy

Tutkimus 1 (FOURIER, NCT01764633) oli kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, lumekontrolloitu, tapahtumiin perustuva tutkimus, johon osallistui 27,564 (13 784 REPATHA,13 780 lumelääkettä) aikuispotilasta, joilla oli todettu sydän- ja verisuonitauti ja joilla oliLDL-C ≥ 70 mg/dl ja/tai muu kuin-HDL-C ≥ 100 mg/dl korkeasta keski-intensiteetistä statiinihoidosta huolimatta. Potilaat satunnaistettiin 1:1 saamaan joko REPATHA:n ihonalaisia injektioita (140 mg kahden viikon välein tai 420 mg kerran kuukaudessa) tai lumelääkettä; 86 % käytti kahden viikon välein annettavaa hoitoa koko tutkimuksen ajan. Seurannan mediaani oli 26 kuukautta. Kaiken kaikkiaan 99,2 % potilaista seurattiin tutkimuksen loppuun tai kuolemaan asti.

Keski-ikä (SD) lähtötilanteessa oli 63 (9) vuotta, ja 45 % potilaista oli vähintään 65-vuotiaita; 25 % oli naisia. Tutkimusväestöstä 85 % oli valkoihoisia, 2 % mustaihoisia ja 10 % aasialaisia; 8 % ilmoitti olevansa latinalaisamerikkalaisia. Aiempien sydän- ja verisuonitautidiagnoosien osalta 81 %:lla oli aiempi sydäninfarkti, 19 %:lla aiempi ei-hemorraginen aivohalvaus ja 13 %:lla oireinen perifeerinen valtimotauti. Valikoituja muita lähtötilanteen riskitekijöitä olivat verenpainetauti (80 %), diabetes mellitus (1 % tyypin 1 ja 36 % tyypin 2 diabetes), nykyinen päivittäinen tupakointi (28 %), New York Heart Associationin luokan I tai II sydämen vajaatoiminta (23 %) ja eGFR < 60 ml/min/1,73 m² (6 %). Useimmat potilaat käyttivät lähtötilanteessa korkean (69 %) tai keskitehoista (30 %) statiinihoitoa, ja 5 % käytti myös tesetimibiä. Useimmat potilaat käyttivät vähintään yhtä muuta sydän- ja verisuonilääkettä, kuten verihiutaleiden estolääkkeitä (93 %), beetasalpaajia (76 %), angiotensiinikonvertaasientsyymin (ACE) estäjiä (56 %) tai angiotensiinireseptorin salpaajia (23 %). Vakaalla lipidien alentavalla taustahoidolla LDL-C:n mediaani lähtötilanteessa oli 92 mg/dl; keskiarvo (SD) oli 98 (28) mg/dl.

REPATHA vähensi merkitsevästi primaarisen yhdistetyn päätetapahtuman riskiä (aika ensimmäiseen sydän- ja verisuonitautikuolemaan, sydäninfarktiin, aivohalvaukseen, sairaalahoitoon epästabiilin angina pectoriksen vuoksi tai sepelvaltimoiden revaskularisaatioon; p < 0.0001) ja tärkeimmän toissijaisen yhdistetyn päätetapahtuman (aika sydän- ja verisuonitautikuoleman, sydäninfarktin tai aivohalvauksen ilmaantumiseen; p < 0,0001). Kaplan-Meier-estimaatit ensisijaisten ja keskeisten toissijaisten yhdistelmäpäätetapahtumien kumulatiivisesta esiintyvyydestä ajan funktiona on esitetty alla olevissa kuvissa 1 ja 2.

Ensisijaisten ja toissijaisten tehopäätetapahtumien tulokset on esitetty alla olevassa taulukossa 3.

Taulukko 3: REPATHA:n vaikutus sydän- ja verisuonitapahtumiin potilailla, joilla on vakiintunut sydän- ja verisuonitauti FOURIER-ohjelmassa

	Placebo		REPATHA		REPATHA vs. Lumelääke
	N = 13780 n (%)	Sairastavuus (100 potilasvuotta kohti)	N = 13784 n (%)	Sairastavuus (100 potilasvuotta kohti)	N = 13784 n (%)	Sairastavuus (100 potilasvuotta kohti) potilasvuotta)	Haittasuhde (95 % CI)
Primäärinen yhdistetty päätetapahtuma
Aika ensimmäiseen sydän- ja verisuonikuolemaan, sydäninfarkti, aivohalvaus, sepelvaltimoiden revaskularisaatio, sairaalahoito epävakaan angina pectoriksen vuoksi	1563 (11.3)	5.2	1344 (9.8)	4.5	0.85 (0.79, 0.92)
Tärkeä toissijainen yhdistetty päätetapahtuma
Aika kardiovaskulaarisen kuoleman, sydäninfarktin tai aivohalvauksen ensimmäiseen ilmaantumiseen	1013 (7.4)	3.4	816 (5.9)	2.7	0.80 (0.73, 0.88)
Muut toissijaiset päätetapahtumat
Aika sydän- ja verisuonitautikuolemaan	240 (1.7)	0.8	251 (1.8)	0.8	1.05 (0.88, 1.25)
Aika minkä tahansa syyn aiheuttamaan kuolemaana	426 (3.1)	1.4	444 (3.2)	1.5	1.04 (0.91, 1.19)
Aika ensimmäiseen kuolemaan johtaneeseen tai ei-kuolemaan johtaneeseen sydäninfarktiin	639 (4.6)	2.1	468 (3.4)	1.6	0.73 (0.65, 0.82)
Aika ensimmäiseen kuolemaan johtaneeseen tai ei-kuolemaan johtaneeseen aivohalvaukseen	262 (1.9)	0.9	207 (1.5)	0.7	0.79 (0.66, 0.95)
Aika ensimmäiseen sepelvaltimoiden revaskularisaatioon	965 (7.0)	3.2	759 (5.5)	2.5	0.78 (0.71, 0.86)
Aika ensimmäiseen sairaalahoitoon epästabiilin angina pectoriksen vuoksiab	239 (1.7)	0.8	236 (1.7)	0.8	0.99 (0.82, 1.18)
a Aika minkä tahansa syyn aiheuttamaan kuolemaan ei ole ensisijaisen yhdistetyn päätetapahtuman tai keskeisen toissijaisen yhdistetyn päätetapahtuman osa. b Ei ennalta määritelty päätetapahtuma; ad hoc -analyysi suoritettiin sen varmistamiseksi, että tulokset esitetään ensisijaisen päätetapahtuman kunkin yksittäisen osatekijän osalta.

Kuvio 1: Ensisijaisen yhdistelmäendopisteen arvioitu kumulatiivinen esiintyvyys kolmen vuoden aikana FOURIERissa

Estimated Cumulative Incidence of Primary Composite Endpoint Over 3 Years in FOURIER – Illustration

Kuvio 2. Ensisijaisen yhdistelmäendopisteen kumulatiivinen esiintyvyys kolmen vuoden aikana – Illustration

: Keskeisen toissijaisen yhdistetyn päätetapahtuman arvioitu kumulatiivinen ilmaantuvuus 3 vuoden aikanaFOURIERissa

Ero REPATHAn ja lumelääkkeen välillä keskimääräisessä prosentuaalisessa muutoksessa LDL-C:n pitoisuuksissa lähtötilanteesta viikkoon 12 oli -63 % (95 % CI: -63 %, -62 %) ja lähtötilanteesta viikolle 72 oli -57 % (95 % CI: -58 %,-56 %). Viikolla 48 LDL-C:n mediaani oliREPATHA-ryhmässä 26 mg/dl, ja 47 %:lla potilaista LDL-C oli < 25 mg/dl.

Kun otetaan huomioon kaikki arvioinnit,REPATHA-hoitoa saaneista potilaista 10401:llä (76 %) oli vähintään yksi LDL-C-arvo < 25 mg/dl. Vaikka kyseessä ei ollut satunnaistettu vertailu, turvallisuusprofiili oli samanlainen REPATHA-hoitoa saaneilla potilailla, joiden lähtötilanteen jälkeinen LDL-C < 25 mg/dl, verrattuna REPATHA-hoitoa saaneisiin potilaisiin, joiden lähtötilanteen jälkeinenLDL-C oli korkeampi (LDL-C ≥ 40 mg/dl).

EBBINGHAUS-tutkimuksessa (NCT02207634), joka oli FOURIER-tutkimukseen osallistuneiden 1974 potilaan osatutkimus, REPATHA ei ollut lumelääkkeeseen verrattuna huonompi valikoiduilla kognitiivisten toimintojen osa-alueilla, joita arvioitiin neuropsykologisilla toimintakokeilla 19 kuukauden mediaaniseurannan aikana.

Primäärinen hyperlipidemia (mukaan lukien heterotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia)

Tutkimus 2 (LAPLACE-2, NCT01763866) oli monikeskuksinen, kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, kontrolloitu 12 viikon tutkimus, jossa potilaat satunnaistettiin aluksi avoimeen spesifiseen statiinihoitoon 4 viikon lipidistabilisaatiojakson ajaksi, minkä jälkeen potilaat satunnaistettiin saamaan REPATHA 140 mg:n injektioita ihon alle 2 viikon välein, REPATHA 420 mg:n injektioita kerran kuukaudessa tai lumelääkettä 12 viikon ajan. Tutkimukseen osallistui 1896 hyperlipidemiaa sairastavaa potilasta, jotka saivat REPATHAa, lumelääkettä tai ezetimibiä päivittäisten statiiniannosten (atorvastatiini, rosuvastatiini tai simvastatiini) lisähoitona. Ezetimibi otettiin mukaan aktiivisena kontrollina vain niiden potilaiden osalta, jotka saivat taustatatorvastatiinia. Kaiken kaikkiaan keski-ikä lähtötilanteessa oli 60 vuotta (vaihteluväli 20-80 vuotta), 35 % oli ≥ 65-vuotiaita, 46 % naisia, 94 % valkoihoisia, 4 % mustaihoisia ja 1 % aasialaisia; 5 % katsoi olevansa latinalaisamerikkalaisia tai latinoja. Neljän viikon taustastatiinihoidon jälkeen LDL-C:n keskiarvo lähtötilanteessa oli 77-127 mg/dl kaikissa viidessä taustahoitohaarassa.

Ero REPATHA:n ja lumelääkkeen välillä LDL-C:n keskimääräisessä prosentuaalisessa muutoksessa lähtötilanteesta viikkoon 12 oli -71 % (95 %:n CI: -74 %, -67 %;p < 0,0001) ja -63 % (95 %:n CI: -68 %, -57 %; p < 0,0001) 140 mg:n joka toinen viikko ja 420 mg:n kerran kuukaudessa -annoksilla. REPATHAn ja ezetimibin välinen ero LDL-C:n keskimääräisessä prosentuaalisessa muutoksessa lähtötilanteesta viikkoon 12 oli -45 % (95 %:n CI: -52 %, -39 %; p < 0,0001) ja -41 % (95 %:n CI: -47 %, -35 %; p < 0,0001) 140 mg:n joka toinen viikko ja 420 mg:n kerran kuukaudessa -annoksilla. Lisätulokset on esitetty taulukossa 4 ja kuvassa 3.

Taulukko 4: REPATHA-valmisteen vaikutus lipidiparametreihin potilailla, joilla on hyperlipidemia ja jotka saavat taustalla statiinihoitoa (keskimääräinen %-muutos lähtötilanteesta viikkoon 12 LAPLACE-ohjelmassa).2)

Hoitoryhmä	LDL-C	Non-HDL-C	Apo B	Kokonaiskolesteroli
REPATHA:a 2 viikon välein vs. Lumelääke 2 viikon välein (Taustastatiini: atorvastatiini 10 mg tai 80 mg; rosuvastatiini 5 mg tai 40 mg; simvastatiini 40 mg)
Placebo 2 viikon välein (n = 281)	8	6	5	4
REPATHA 140 mg 2 viikon välein†, (n = 555)	-63	-53	-49	-36
Keskimääräinen ero lumelääkkeeseen nähden (95 % CI)	-71 (-74, -67)	-59 (-62, -55)	-55 (-58, -52)	-40 (-43, -38)
REPATHA kerran kuukaudessa vs. Lumelääke kerran kuukaudessa (taustastatiini: atorvastatiini 10 mg tai 80 mg; rosuvastatiini 5 mg tai 40 mg; simvastatiini 40 mg)
Placebo kerran kuukaudessa (n = 277)	4	5	3	2
REPATHA 420 mg kerran kuukaudessa (n = 562)	-59	-50	-46	-34
Keskimääräinen ero lumelääkkeeseen (95 % CI)	-63 (-68,	-54 (-58, -50)	-50 (-53, -47)	-36 (-39, -33)
REPATHA 2 viikon välein vs. Ezetimibi 10 mg vuorokaudessa (taustastatiini: atorvastatiini 10 mg tai 80 mg)
Esetimibi 10 mg päivittäin (n = 112)	-17	-16	-14	-12
REPATHA 140 mg 2 viikon välein’1 (n = 219)	-63	-52	-49	-36
Keskiarvoero ezetimibiin nähden (95 %:n CI:n mukaan)	-45 (-52, -39)	-36 (-41, -31)	-35 (-40, -31)	-24 (-28, -20)
REPATHA kerran kuukaudessa vs. Ezetimibi 10 mg vuorokaudessa (taustastatiini: atorvastatiini 10 mg tai 80 mg)
Esetimibi 10 mg päivittäin (n = 109)	-19	-16	-11	-12
REPATHA 420 mg kerran kuukaudessa (n = 220)	-59	-50	-46	-34
Keskimääräinen ero ezetimibiin (95 %:n CI)	-41 (-47, -35)	-35 (-40, -29)	-34 (-39, -30)	-22 (-26, -19)
Estimates based on a multipleimputation model that accounts for treatment adherence. †140 mg joka toinen viikko tai 420 mg kerran kuukaudessa tuottavat samankaltaisen LDL-C:n alenemisen

Kuva 3: REPATHA:n vaikutus LDL-C:hen hyperlipidemiaa sairastavilla potilailla yhdessä statiinien kanssa (keskimääräinen %-muutos lähtötilanteesta viikkoon 12 LAPLACE-2:ssa)

Estimates based on a multipleimputation model that accounts for treatment adherence Error bars indicate 95%confidence intervals

Study 3 (DESCARTES,NCT01516879) oli monikeskuksinen, kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, plasebokontrolloitu, 52 viikkoa kestänyt tutkimus, johon osallistui 901 hyperlipidemiaa sairastavaa potilasta, jotka saivat protokollaan määriteltyä lipidien alentavaa taustahoitoa, joka koostui kolesterolipitoisuutta alentavasta ruokavaliosta joko yksinään tai atorvastatiinin (10 mg tai 80 mg vuorokaudessa) tai atorvastatiinin 80 mg:n vuorokausiannoksen yhdistelmästä ezetimibin kanssa. Taustahoidon vakiinnuttamisen jälkeen potilaille annettiin satunnaisesti lumelääkettä tai REPATHA 420 mg:aa, joka annettiin ihon alle kerran kuukaudessa. Kaiken kaikkiaan potilaiden keski-ikä lähtötilanteessa oli 56 vuotta (vaihteluväli: 25-75 vuotta), 23 % oli ≥ 65-vuotiaita, 52 % naisia, 80 % valkoihoisia, 8 % mustaihoisia ja 6 % aasialaisia; 6 % ilmoitti olevansa espanjalaista tai latinalaisamerikkalaista alkuperää. Määrätyn taustahoidon vakiinnuttamisen jälkeen LDL-C:n keskiarvo lähtötilanteessa vaihteli 90 ja 117 mg/dl välillä kaikissa neljässä taustahoitoryhmässä.

Näillä potilailla, joilla oli hyperlipidemiaa ja jotka saivat pöytäkirjassa määritettyä taustahoitoa, REPATHA 420 mg kerran kuukaudessa ja lumelääkkeen ero LDL-C:n keskimääräisessä prosentuaalisessa muutoksessa lähtötilanteesta viikkoon52 oli -55 % (95 %:n CI:n mukaan: -60 %, -50 %; p < 0,0001) (taulukko 5 ja kuva 4). Lisätietoja tuloksista on taulukossa 5.

Taulukko 5: REPATHA:n vaikutus lipidiparametreihin potilailla, joilla on hyperlipidemia* (keskimääräinen %-muutos lähtötilanteesta viikkoon 52 inDESCARTES)

Hoitoryhmä	LDL-C	Non-HDL-C	Apo B	Kokonaiskolesteroli
Placebo kerran kuukaudessa (n = 302)	8	8	2	5
REPATHA 420 mg kerran kuukaudessa (n = 599)	-47	-39	-38	-26
Keskimääräinen ero lumelääkkeeseen (95 % CI)	-55 (-60, -50)	-46 (-50, -42)	-40 (-44, -37)	-31 (-34, -28)
Estimaatit, jotka perustuvat monimuuttujamalliin, jossa on huomioitu hoidon kiinnittyminen * Ennen satunnaistamista, potilaat vakiinnutettiin taustahoitoon, joka koostui kolesterolia alentavasta ruokavaliosta joko yksinään taiatorvastatiinin (10 mg tai 80 mg vuorokaudessa) tai atorvastatiinin (80 mg vuorokaudessa) ja ezetimibin yhdistelmän lisäksi.

Kuva 4: REPATHA420 mg kerran kuukaudessa -hoidon vaikutus LDL-C:hen DESCARTESin hyperlipidemiaa sairastavilla potilailla

Estimates based on a multiple imputation model thataccounts for treatment adherence Virhepalkit kuvaavat 95 %:n luottamusvälejä

Tutkimus 4 (MENDEL-2, NCT01763827)oli monikeskuksinen, kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, plasebo- ja aktiivikontrolloitu, 12 viikkoa kestänyt tutkimus, johon osallistui 614 hyperlipidemiaa sairastavaa potilasta, jotka eivät lähtötilanteessa käyttäneet lipidejä alentavaa hoitoa. Potilaat satunnaistettiin saamaan ihonalaisia REPATHA 140 mg:n injektioita joka toinen viikko, REPATHA 420 mg:n injektioita kerran kuukaudessa tai lumelääkettä 12 viikon ajan. Aktiivisena kontrollina oli myös ezetimibin sokea anto. Keski-ikä lähtötilanteessa oli 53 vuotta (vaihteluväli 20-80 vuotta), 18 % oli ≥ 65-vuotiaita, 66 % naisia, 83 % valkoihoisia, 7 % mustaihoisia ja 9 % aasialaisia; 11 % oli latinalaisamerikkalaisia. REPATHAn ja ezetimibin välinen ero LDL-C:n keskimääräisessä prosentuaalisessa muutoksessa lähtötilanteesta viikkoon 12 oli -37 % (95 %:n CI: -42 %, -32 %; p <0,0001) ja -38 % (95 %:n CI: -42 %, -34 %; p <0,0001) 140 mg:n annoksella joka toinen viikko ja 420 mg:n annoksella kerran kuukaudessa. Lisätulokset löytyvät taulukosta 6.

Taulukko 6: REPATHA:n vaikutus lipidiparametreihin hyperlipidemiaa sairastavilla potilailla (keskimääräinen %-muutos lähtötilanteesta viikkoon 12 MENDEL-2:ssa)

Hoitoryhmä	LDL-C	Non-HDL-C	Apo B	Kokonaiskolesteroli
Placebo 2 viikon välein (n = 76)	1	0	1	0	0
Esetimibi 10 mg päivittäin (n = 77)	-17	-14	-13	-10
REPATHA 140 mg 2 viikon välein† (n = 153)	-54	-47	-44	-34
Keskiarvoero lumelääkkeeseen verrattuna (95 % CI)	-55 (-60, -50)	-47 (-52, -43)	-45 (-50, -41)	-34 (-37, -30)
Keskimääräinen ero ezetimibiin (95 %:n CI)	-37 (-42, -32)	-33 (-37, -29)	-32 (-36, -27)	-23 (-27, 18	-16	-13	-12
REPATHA 420 mg kerran kuukaudessa (n = 153)	-56	-49	-46	-35
Keskiarvoero lumelääkkeeseen nähden (95 %:n CI)	-57 (-61, -52)	-51 (-54, -47)	-48 (-52, -44)	-35 (-38, -32)
Keskimääräinen ero ezetimibiin (95 % CI)	-38 (-42, -34)	-32 (-36, -29)	-33 (-36, -29)	-23 (-26,
Estimates based on a multiple imputation model thataccounts for treatment adherence †140 mg every 2 weeks or 420 mg once monthly yieldsimilar reductions in LDL-C

Study 5 (RUTHERFORD-2,NCT01763918) oli monikeskuksinen, kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, plasebokontrolloitu,12 viikkoa kestänyt tutkimus, johon osallistui 329 potilasta, joilla oli heterotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia (HeFH) ja jotka saivat statiineja muiden lipidien alentavien hoitojen kanssa tai ilman niitä. Potilaat satunnaistettiin saamaan ihonalaisia REPATHA 140 mg:n injektioita kahden viikon välein, 420 mg:n injektioita kerran kuukaudessa tai lumelääkettä. HeFH diagnosoitiin Simon Broomen kriteerien (1991) perusteella. Tutkimuksessa 5 38 prosentilla potilaista oli kliininen ateroskleroottinen sydän- ja verisuonitauti. Keski-ikä lähtötilanteessa oli 51 vuotta (vaihteluväli: 19-79v), 15 % potilaista oli ≥ 65-vuotiaita, 42 % oli naisia, 90 % oli valkoihoisia, 5 % aasialaisia ja 1 % mustaihoisia. Keskimääräinen LDL-C oli lähtötilanteessa 156 mg/dl, ja 76 % potilaista sai korkean intensiteetin statiinihoitoa.

REPATHA:n ja lumelääkkeen välinen ero LDL-C:n keskimääräisessä prosentuaalisessa muutoksessa lähtötilanteesta viikkoon 12 oli -61 % (95 %:n CI: -67 %, -55 %;p < 0.0001) ja -60 % (95 % CI: -68 %, -52 %; p < 0,0001) vastaavasti 140 mg:n annoksella joka toinen viikko ja 420 mg:n annoksella kerran kuukaudessa. Lisätulokset on esitetty taulukossa 7 ja kuvassa 5.

Taulukko 7: REPATHA:n vaikutus lipidiparametreihin HeFH-potilailla (keskimääräinen %-muutos lähtötilanteesta viikkoon 12 RUTHERFORD-2:ssa)

Hoitoryhmä	LDL-C	Ei-HDL-C	Apo B	Kokonaiskolesteroli
Placebo 2 viikon välein (n = 54)	-1	-1	-1	-2
REPATHA 140 mg 2 viikon välein† (n = 110)	-62	-56	-49	-42
Keskimääräinen ero lumelääkkeeseen (95 % CI)	-61 (-67, -55)	-54 (-60, -49)	-49 (-54, -43)	-40 (-45, -36)
Placebo kerran kuukaudessa (n = 55)	4	4	4	4	4	4	4	4	4	4			-56	-49	-44	-37
Keskiarvoero lumelääkkeeseen verrattuna (95 % CI)	-60 (-68, -52)	-53 (-60, -46)	-48 (-55, -41)	-39 (-45, -33)
Hoitoon sitoutumisen huomioon ottavaan monimuuttujamalliin perustuvat arviot †140 mg kahden viikon välein tai 420 mg kerran kuukaudessa tuottavat samankaltaiset LDL-C:n alenemiset

Kuvio 5. LDL-C:n aleneminen: REPATHA:n vaikutus LDL-C:hen HeFH-potilailla (keskimääräinen %-muutos lähtötilanteesta viikkoon 12 vuonnaRUTHERFORD-2)

N = satunnaistettujen ja annosteltujen potilaiden lukumäärä koko analyysikokonaisuudessa Arviot perustuvat moninkertaiseen laskentamalliin, jossa on huomioitu hoitoon sitoutuminen Virhepalkit kuvaavat 95 %:n luottamusväliä

Homotsygoottinen perinnöllinen hyperkolesterolemia (HoFH)

Tutkimus 6 (TESLA, NCT01588496)oli monikeskuksinen, kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, lumekontrolloitu, 12 viikkoa kestänyt tutkimus 49 potilaalla (jotka eivät saaneet lipidafereesihoitoa), joilla oli homotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia (HoFH). Tässä tutkimuksessa 33 potilasta sai 420 mg REPATHAa ihonalaisina injektioina kerran kuukaudessa ja 16 potilasta sai lumelääkettä muiden lipidejä alentavien hoitojen (esim. statiinit, ezetimibi) lisänä. Keski-ikä lähtötilanteessa oli 31 vuotta, 49 % oli naisia, 90 % valkoihoisia, 4 % aasialaisia ja 6 % muita. Tutkimukseen osallistui 10 nuorta (13-17-vuotiaita), joista 7 sai REPATHA-hoitoa. LDL-C-arvo lähtötilanteessa oli 349 mg/dl, ja kaikki potilaat saivat statiinia (atorvastatiinia tai rosuvastatiinia) ja 92 % ezetimibiä. HoFH-diagnoosi tehtiin geneettisen vahvistuksen tai kliinisen diagnoosin perusteella, joka perustui anamneesissa todettuun käsittelemättömäänLDL-C-pitoisuuteen > 500 mg/dl sekä joko ksantoomaan ennen 10 vuoden ikää tai näyttöön HeFH:n esiintymisestä molemmilla vanhemmilla.

REPATHA:n ja lumelääkkeen erotus LDL-C:n keskimääräisessä prosentuaalisessa muutoksessa lähtötilanteesta viikkoon 12 oli -31 % (95 %:n CI:n mukaan: -44 %, -18 %:n mukaan;p < 0,0001). Lisätulokset ks. taulukko 8.

Potilaat, joilla tiedetään olevan kaksi LDL-reseptorin negatiivista alleelia (jäännöstoiminta on vähäistä tai sitä ei ole lainkaan), eivät vastanneet REPATHAan.

Taulukko 8: REPATHA:n vaikutus lipidiparametreihin HoFH:ta sairastavilla potilailla (TESLA:n keskimääräinen %-muutos lähtötilanteesta viikkoon 12)

Hoitoryhmä	LDL-C	Non-HDL-C	Apo B	Kokonaiskolesteroli
Placebo kerran kuukaudessa (n = 16)	9	8	4	8	4	4	4	8
REPATHA 420 mg kerran kuukaudessa (n = 33)	-22	-20	-17	-17	-17
Keskiarvoero lumelääkkeeseen verrattuna (95 % CI)	-31 (-44, -18)	-28 (-41, -16)	-21 (-33, -9)	-25 (-36, -14)
Estimaatit, jotka perustuvat hoidon sitoutumisen huomioon ottavaan monimuuttujamalliin