KESKUSTELU

Tässä laajassa kohorttitutkimuksessa havaitsimme, että potilailla, joilla oli diagnosoitu alkoholin aiheuttama rasvamaksasairaus, oli suuri riski sairastua kirroosiin ja ennenaikaiseen kuolemaan sekä miehillä että naisilla. Sen sijaan tyypin 1 NAFLD:tä9 sairastavilla potilailla näytti olevan sama elinajanodote kuin normaaliväestöllä keskimäärin, ja riski edetä loppuvaiheen maksasairauteen oli pieni.

Tutkimus perustui rekisteri-, kliinisiin ja histologisiin tietoihin. LPR on ainutlaatuinen tietolähde pitkäaikaistulosten seurannassa, kuten tässä potilaskohortissa, ja rekistereiden yhdistäminen yksilöllisen henkilötunnuksen avulla takaa täydellisen seurannan.

LPR:ssä olevan kotiutusdiagnoosin validiteetti voi vaihdella, mutta se on yleisesti ottaen korkeatasoinen.20-22 Minimoimme tämän ongelman entisestään tarkastelemalla sairauskertomuksia perusteellisesti ja etsimällä tietoja patologisesta rekisteristä täydentämällä LPR:stä saatavia diagnostisia tietoja. Indeksidiagnoosi, alkoholi- tai ei-alkoholidiagnoosi, tehtiin sairauskertomuksessa olevien alkoholinkäyttöä koskevien tietojen perusteella indeksibiopsian ottohetkellä ja ennen kuin pyysimme tietoja LPR:stä ja kuolemansyyrekisteristä. Jos potilaalla oli kuitenkin alkoholiin liittyvä diagnoosi milloin tahansa seuranta-aikana, häntä luonnehdittiin alkoholisteatoosiksi alkoholin saannista riippumatta. Rekistereistä saatuja ICD-diagnooseja ei muutettu tai tulkittu.

Potilaiden enemmistö ei ollut muuttanut Hvidovren sairaalan vastaanottoalueelta, ja sairauskertomukset seuranta-ajalta olivat saatavilla. Ei voida sulkea pois sitä mahdollisuutta, että joitakin potilaita, joilla oli kliininen kirroosi, hoiti yleislääkäri eikä heitä siten rekisteröitynyt LPR-järjestelmään. Tanskan terveydenhuollon rakenteen vuoksi on kuitenkin todennäköistä, että potilaat, joilla on kliinisesti merkittävä maksasairaus, otetaan sairaalahoitoon, ja pitkä seuranta-aika lisää tämän todennäköisyyttä entisestään.

Kuolema kirjataan virheettömästi kuolinsyyrekisteriin, mutta kuolinsyy voidaan luokitella väärin. Kuolintodistusten virheelliset luokittelut saattavat yli- tai aliarvioida maksakirroosin aiheuttaman kuoleman riskiä. Niiden potilaiden ryhmässä, joiden tiedetään käyttävän liikaa alkoholia, voidaan odottaa, että kirroosi kuolemansyynä yliarvioidaan, kun taas ei-alkoholista rasvamaksaa sairastavilla potilailla epäillään harvemmin kroonista maksasairautta. Tämä aliarvioisi kirroosidiagnoosin esiintyvyyttä tässä potilasryhmässä sekä LPR:ssä että kuolemansyyrekisterissä. Niiden neljän potilaan kohdalla, jotka eivät kuolleet sairaalassa, kuolintodistuksen täytti todennäköisesti yleislääkäri. Tanskassa potilaan paikallinen yleislääkäri kirjoittaa kuolintodistuksen, kun kuolema tapahtuu sairaalan ulkopuolella. Tämä tekee todistuksesta pätevämmän, koska hän tuntee potilaan. Sairaalahoidon aikana kuolleista potilaista suurelle osalle tehtiin ruumiinavaus. Uskomme, että tässä tutkimuksessa saadut tiedot maksasairauden päätetapahtumista ovat riittävän päteviä, vaikka histologista varmennusta ei voitu saada kaikissa tapauksissa.

Potilaat luokiteltiin ei-alkoholiperäiseen tai alkoholiperäiseen rasvamaksaan niiden tietojen perusteella, jotka lääkäri oli antanut alkoholin käytöstä indeksimaksabiopsian ottohetkellä. Koska kyseessä ei ollut prospektiivinen tutkimus, voidaan kyseenalaistaa itse ilmoitetun alkoholinkäytön paikkansapitävyys, ja se oli mitä todennäköisimmin aliraportoitu; mahdollisesti potilaat, joiden alkoholinkäyttö oli runsasta, saatettiin virheellisesti luokitella ei-alkoholisten ryhmään kuuluviksi. Koska herkkää ja spesifistä alkoholismin merkkiainetta ei ole, on mahdotonta todistaa NAFLD-potilaiden alkoholittomuutta. Yritimme kompensoida tätä virheellistä luokittelua tarkastelemalla kaikkia LPR:ään rekisteröityjä kotiutuksia. Jos potilas kotiutettiin seurantajakson aikana sairaalasta alkoholiin liittyvällä diagnoosilla, hänet luokiteltiin alkoholista kärsiväksi rasvamaksapotilaaksi riippumatta siitä, milloin sairaalahoito tapahtui. Yhdeksän potilasta oli luokiteltu ei-alkoholistisiksi pelkästään indeksimaksabiopsian tekohetkellä annetussa lääkärinlausunnossa olevan alkoholinkäyttöä koskevan tiedon perusteella, mutta heillä oli seuranta-aikana rekisteröity alkoholiin liittyvä diagnoosi, ja heidät luokiteltiin sen jälkeen uudelleen alkoholistiryhmään. Näistä kahdelle kehittyi kirroosi. Näin ollen kirroosin esiintyvyys ei-alkoholisten ryhmässä pieneni, mikä on todennäköisesti lisännyt luokituksen pätevyyttä.

Potilaat ovat saattaneet lopettaa alkoholinkäytön indeksi-maksabiopsian jälkeen, ja näillä henkilöillä ei ehkä ole samanlaista riskiä sairastua krooniseen maksasairauteen kuin henkilöillä, jotka jatkavat alkoholinkäyttöä.14,15 Tutkimuksen rakenteen vuoksi tätä näkökohtaa ei kuitenkaan voitu analysoida tarkemmin. Samaa menetelmää on käytetty muissa seurantatutkimuksissa7,15 , mutta käyttämällä rekisterien ainutlaatuisia tietoja uskomme, että luokittelu kahteen ryhmään, alkoholittomiin ja alkoholisoituneisiin, on vieläkin pätevämpi.

Kaikkea potilasta ei tutkittu hepatiitti B:n varalta, eikä hepatiitti C -testejä ollut saatavissa indeksi-maksabiopsian ottohetkellä. Yhdelläkään näistä potilaista ei kuitenkaan ollut mitään tunnettuja riskitekijöitä C-hepatiitin kehittymiselle, eikä kliininen seuranta antanut viitteitä virushepatiitista; lisäksi kaikkien potilaiden maksabiopsiat vastasivat NAFLD:tä tai alkoholiperäistä rasvamaksaa eivätkä osoittaneet kroonisen C-hepatiitti-infektion tyypillisiä löydöksiä.23,24 Lisäksi Tanskassa tartuntavaarallisen hepatiitin esiintyvyys väestössä on alhainen (0,08 %).25,26 Myönnämme kuitenkin, että hepatiitti C:tä voi esiintyä, emmekä voineet kontrolloida tätä mahdollista sekoittavaa tekijää seurantatutkimuksessa.

Bouchier ja kollegat27 havaitsivat 75 prosentin eloonjäämisprosentin 10 vuoden kuluttua potilailla, joilla oli diagnosoitu alkoholiperäinen rasvamaksa. Potilailla, joilla oli tämä histologinen diagnoosi, oli paras eloonjäämisaste alkoholiperäisten maksasairauksien kirjossa. He kuitenkin arvioivat eri potilasryhmien eloonjäämistä diagnoosin tekohetkestä riippumatta iästä diagnoosin tekohetkellä. Suoritimme tilastollisen analyysimme viivästetyllä tulolla, jossa otimme huomioon sekä potilaan iän että tuloajankohdan diagnoosin yhteydessä. Näin ikäjakauma ei ollut harha. Alkoholiperäistä rasvamaksaa sairastavien potilaiden kuolleisuus oli huomattavasti korkeampi sekä tyypin 1 NAFLD-potilaisiin että koko väestöön verrattuna, kuten Orholm ja kollegat28 ovat aiemmin havainneet alkoholin aiheuttamia maksasairauksia sairastavilla potilailla. Kohorttimme NAFLD-potilaiden taudinkulku oli hyvänlaatuinen, sillä vain yhdelle potilaalle 109:stä kehittyi kirroosi 16,7 vuoden seurannan jälkeen, eikä eloonjäämisaste näyttänyt eroavan väestön eloonjäämiskäyriä vertailtaessa. Emme vertailleet eloonjäämisarviota tilastollisesti yleisväestöön, mutta yleisväestön eloonjäämiskäyrä oli sekä miehillä että naisilla ei-alkoholista rasvamaksaa sairastavien ryhmän luottamusvälin sisällä (kuvio 2).

Löydöksemme ovat ristiriidassa aiempien raporttien kanssa, jotka koskivat NAFLD:n ennustetta1,6,9,11,29-33 ja kroonisten maksasairauksien kehittymisen riskiä. Tällä ristiriidalla voi olla useita selityksiä. Muut tutkimukset sisälsivät pääasiassa valikoituja potilaita, joilla oli NASH, mikä selittää kroonisten maksasairauksien suuremman esiintyvyyden. Tutkimuksemme potilaskohortti oli kuitenkin sama kuin muissa tutkimuksissa, pääasiassa liikalihavia naisia, ja olisimme odottaneet, että luonnollinen taudinkulku olisi ollut sama, eli NASH:n kehittyminen ja kirroosin suuri esiintyvyys. Näyttää siltä, että muut tekijät kuin lihavuus vaikuttavat kroonisen maksasairauden kehittymiseen potilailla, joilla on tyypin 1 NAFLD. Voidaan spekuloida, altistaako puhdas ei-alkoholipitoinen rasvamaksa NASH:lle ja kroonisen maksasairauden kehittymiselle vai kehittyykö NASH ensisijaisesti ilman rasvamaksaa, mikä voisi selittää kirroosin ilmeisen erilaiset esiintyvyysluvut tutkimuksessa. Teli ja kollegat7 havaitsivat myös hyvän ennusteen potilailla, joilla on puhdas ei-alkoholista rasvamaksaa. Insuliiniresistenssi ja hyperlipidemia ovat muita tunnettuja rasvamaksalle altistavia tekijöitä, mutta meillä ei ole tietoja tämän hypoteesin tueksi. Luonnolliseen kehitykseen voivat vaikuttaa myös toistaiseksi tuntemattomat geneettiset tai ravitsemukselliset erot, mikä voisi selittää erilaiset havainnot erityisesti Yhdysvalloissa tehdyissä tutkimuksissa.

Vaiemmin on osoitettu, että sekä alkoholipotilaiden34 että ei-alkoholipotilaiden liikalihavuus altistaa rasvamaksan ja kroonisen maksasairauden kehittymiselle35,36. Lihavuus saattoi olla myötävaikuttava tekijä kohorttimme alkoholiperäistä rasvamaksaa sairastavilla potilailla, vaikka havaittu kirroosin määrä 106 potilaan joukossa oli vertailukelpoinen eikä korkeampi kuin muissa alkoholiperäistä rasvamaksaa sairastavia ei-lihavapotilaita koskevissa raporteissa.15 Kohorttimme ei-alkoholisten potilaiden BMI:n mediaani oli erittäin korkea, 42 kg/m2 . Tämä tekee väestöstämme valikoituneen ryhmän, mutta se oli myös ainutlaatuinen tilaisuus tutkia NAFLD:n luonnollista kulkua suuressa kohortissa, jota seurattiin pitkään. Vaikka he olivat erittäin lihavia, vain yhdelle heistä kehittyi kirroosi 16,7 vuoden seurannan aikana.

Johtopäätöksenä voidaan todeta, että tässä pitkäaikaisessa seurantatutkimuksessa osoitimme, että alkoholiperäistä rasvamaksaa sairastavilla potilailla kirroosin esiintyvyys on suuri, kun taas tyypin 1 NAFLD:tä sairastavilla potilailla kliininen taudinkulku oli hyvänlaatuinen, eikä heillä ollut ylimääräistä kuolleisuutta. Lääkäreiden on tärkeää ymmärtää, että rasvamaksa on yksi yleisimmistä maksan toimintahäiriöiden syistä, mutta vain harvat alkoholittomat henkilöt näyttävät sairastuvan krooniseen maksasairauteen. Tarvitaan kuitenkin lisää tietoa NAFLD:n luonnollisesta taudinkulusta laajoissa prospektiivisissa seurantatutkimuksissa, jotta voidaan tulevaisuudessa tehdä päätöksiä diagnostisesta strategiasta ja tunnistaa alaryhmät, joilla on riski sairastua krooniseen maksasairauteen, sekä mahdollinen tarve tuleviin erityishoitoihin.