Tällä hetkellä avokulmaglaukooman alkuhoito perustuu silmänsisäisen paineen (intraocular pressure, IOP) alentamiseen lääkityksellä tavoite- tai tavoitepaineen saavuttamiseksi. Lääkitys aloitetaan ja sen teho ja sivuvaikutusprofiili arvioidaan ensimmäisten hoitoviikkojen tai -kuukausien aikana. Jos se onnistuu alentamaan silmänpaineen alenemista ja jos sillä ei ole merkittäviä sivuvaikutuksia, lääkitystä jatketaan.

Paikalliset beetasalpaajat olivat monien vuosien ajan ensisijainen lääkeryhmä, jota käytettiin primaarisen avokulmaglaukooman (POAG) hoitoon. Kun lääkettä arvioitiin eri parametrit huomioon ottaen, paikalliset beetasalpaajat nousivat vaihtoehtoihin verrattuna kärkeen tai lähelle kärkeä, vaikka niiden systeeminen sivuvaikutusprofiili jätti toivomisen varaa. Uusia lääkkeitä on tullut saataville sen jälkeen, kun beetasalpaajat otettiin käyttöön, paikallisia hiilihappoanhydraasin estäjiä ja alfa-agonisteja, mutta beetasalpaajat ovat pysyneet useimpien lääkäreiden glaukooman ensilinjan lääkkeiden listan kärjessä tai lähellä sitä.

Terapeuttinen maisema muuttui hiljattain, kun saataville tuli useita prostaglandiini- tai prostaglandiinityyppisiä lääkkeitä, jotka tarjoavat etuja beetasalpaajiin ja muihin glaukoomalääkkeisiin verrattuna sekä tehon että sivuvaikutusprofiilin osalta.

Prostanoidireseptorit

Prostaglandiinit ovat luonnossa esiintyviä rasvahappoja, jotka aktivoivat prostanoidireseptoreita. Aktivoituessaan nämä reseptorit parantavat uveoskleraalista ulosvirtausta muokkaamalla solunulkoista matriksia sädelihaksessa ja sen ympärillä. Tämä mahdollistaa vesiveden poistumisen uveakudoksen ja skleran kautta.

Latanoprost, ensimmäinen saatavilla oleva prostaglandiini, luokitellaan eikosanoidiksi ja se stimuloi PGF2-reseptoreita. Nyt on olemassa kolme muuta prostaglandiinia tai prostaglandiinityyppistä lääkettä: unoprostoni-isopropyyli, travoprost ja bimatoprost.

Unoprostoni-isopropyyli luokitellaan dokosanoidiksi, koska se alkaa dokosaheksaeenihaposta. Sen analogi näyttää olevan FP-reseptorin osittainen agonisti. Travoprost on samanlainen kuin latanoprost FP-reseptorin täytenä agonistina, kun taas bimatoprost on kuvattu prostamidiksi, jonka tarkkaa stimuloitua reseptoria ei tunneta, vaikka se ei näytä stimuloivan FP-reseptoria.

Prostamidit: uusi luokka?

Yksi kysymys on, ovatko prostamidit uusi lääkeryhmä vai prostaglandiinien alaryhmä. Tällä hetkellä monet pitävät niitä eräänlaisina prostaglandiineina, koska niiden teho, mekanismi ja haittavaikutusprofiili muistuttavat prostaglandiinilääkkeitä. Jos prostamidit ovat uusi lääkeryhmä, bimatoprostin pitäisi olla additiivinen muihin prostaglandiineihin nähden, mikä mahdollistaisi entistäkin suuremman joustavuuden avokulmaglaukooman hoidossa. Tällä hetkellä on kuitenkin lääkeyhtiöiden tietoja lukuun ottamatta vain vähän tietoa siitä, onko bimatoprost osa uutta lääkeryhmää.

Latanoprost, prostaglandiinien lääkeryhmän alkuperäisenä jäsenenä, tuli saataville vuonna 1996 ja marssi nopeasti glaukooman hoidon eturintamaan. Matkan varrella se muutti käsitystämme siitä, mitä glaukoomalääkkeellä voidaan tehdä. PGF2a on prostaglandiinireseptori, jota latanoprost, travoprost ja vähäisemmässä määrin unoprostoni-isopropyyli stimuloivat ja joka johtaa uveoskleraalisen ulosvirtauksen tehostumiseen. Sen sijaan bimatoprost ei näytä aktivoivan PGF2a-reseptoria, vaikka se lisääkin sekä uveoskleraalista että trabekulaarista ulosvirtausta. Vielä on selvitettävä, vaikuttavatko molemmat ulosvirtausmuodot yhtä paljon vai vaikuttaako toinen enemmän kuin toinen.

Unoprostoni-isopropyyli lisää bimatoprostin tavoin myös sekä trabekulaarista että uveoskleraalista ulosvirtausta. Ei olisi yllättävää, jos lähitulevaisuudessa sekä latanoprostin että travoprostin havaittaisiin myös lisäävän ainakin jossain määrin trabekulaarista ulosvirtausta. Latanoprost ja travoprost ovat pro-lääkkeitä, sillä ne muuntuvat biologisesti aktiiviseksi komponentiksi sarveiskalvon läpäisyn jälkeen. Molemmat ovat tehokkaita paljon pienempinä pitoisuuksina kuin muut prostaglandiini- ja prostaglandiinityyppiset lääkkeet (unoprostoni-isopropyylin pitoisuus on 0,15 %, bimatoprostin 0,03 %, latanoprostin 0,005 % ja travoprostin 0,004 %).

Sen selvittäminen, onko bimatoprostilla ja unoprostoni-isopropyylillä erilainen haittavaikutusprofiili joko paikallisesti tai systeemisesti, koska ne eivät ole pro-lääkkeitä tai koska niiden pitoisuus on korkeampi, vaatii riippumattomia tutkimuksia sekä huolellista havainnointia, jotta ne tunnistetaan ja ymmärretään.

Uusien lääkeaineiden arviointi

Minkälaisilla kriteereillä uusia lääkkeitä tulisi arvioida? Ilmeisiä kriteerejä ovat teho, turvallisuus, helppokäyttöisyys ja kustannukset. Kaikki prostaglandiinit unoprostoni-isopropyyliä lukuun ottamatta näyttävät vähentävän silmänpainetta johdonmukaisesti vähintään 30 %, ja vasteettomien osuus on pieni. Travoprostista ja bimatoprostista, jotka ovat uusimpia prostaglandiinilääkkeitä, on saatavilla vain vähän tietoa tehosta, lukuun ottamatta yksittäisten yritysten Food and Drug Administrationille toimittamia tietoja.

FDA:n tiedot ovat vaikuttavia, sillä molemmat lääkkeet alentavat silmänpainetta 30-38 %. Yksi travoprostin ainutlaatuinen piirre on sen tehostunut teho afroamerikkalaisilla, mikä on sekä epätavallista että tervetullutta. Valkoihoisilla näiden kahden uuden lääkkeen tiedot näyttävät samankaltaisilta, vaikka tämän vahvistamiseksi tarvitaankin riippumattomia tutkimuksia.

Alaryhmäanalyysi on ollut osa FDA:n uusien lääkkeiden hyväksymisprosessia jo 13 vuoden ajan, mutta vain harvat minkään tyyppiset lääkkeet ovat osoittaneet joko rotu- tai sukupuolieroja. Travoprostin osalta tämä ero on noin 1 mm Hg:n ylimääräinen IOP:n lasku. FDA:n tietojen perusteella sekä bimatoprostilla että travoprostilla näyttäisi olevan hieman suurempi teho kuin latanoprostilla, mutta validointiin tarvitaan riippumattomia tutkimuksia.

Haittavaikutusprofiili

Kaikkien prostaglandiinien haittavaikutusprofiili on erinomainen, ja hyperemia on yleisin ongelma. Etummaisen uveiitin, ripsien kasvun, kystoidisen makulaödeeman tai iiriksen värimuutoksen tapauksia esiintyy satunnaisesti. Vaikka hyperemia voi aluksi olla merkittävää, erityisesti uudemmilla prostaglandiineilla, sillä on taipumus laantua ensimmäisten käyttöviikkojen aikana. Jos potilaita neuvotaan, että hyperemiaa voi esiintyä, he voivat paremmin käsitellä ja hyväksyä tämän usein ohimenevän ongelman. Hyperemia, joka ei vähene ensimmäisten hoitoviikkojen aikana tai johon liittyy oireita, voi johtua jostain muusta syystä, kuten anteriorisesta uveiitista, ja se on arvioitava tarkemmin. Molemmilla uusimmilla prostaglandiineilla hyperemian esiintyvyys näyttää olevan suurempi kuin latanoprostilla, vaikka se ei useimmilla henkilöillä johda lääkityksen lopettamiseen.

Ripsien kasvu on toinen yleinen haittavaikutus, joka on enemmän kosmeettinen huolenaihe kuin merkittävä ongelma. Se on parhaiten havaittavissa katsomalla potilasta profiilista, ja se huomataan selvimmin, kun tehdään tonometria ja ripset tulevat tielle.

Ainoat tällä hetkellä saatavilla olevat tiedot haittavaikutusten esiintyvyyden vertailusta ovat peräisin FDA:n hyväksymisprosessin yhteydessä toimitetusta aineistosta, joka on painettu yksittäisten lääkkeiden pakkausselosteisiin. Silmän kuivumisen esiintyvyys oli 1 – 4 % travoprostilla ja latanoprostilla ja 10 % bimatoprostilla, kun taas kutinan esiintyvyys oli 5 – 10 % travoprostilla, 5 – 15 % latanoprostilla ja 15 % bimatoprostilla. Merkittävien erojen selvittäminen edellyttää käyttöämme jonkin aikaa sekä riippumattomia tutkimuksia.

Käytön helppous

Käytön helppouden osalta latanoprostin, bimatoprostin ja travoprostin annostelu on kerran vuorokaudessa; unoprostoni-isoprostin annostelu vaatii kaksi kertaa vuorokaudessa tapahtuvan annostelun. Vaikka latanoprostia, bimatoprostia ja travoprostia suositellaan käytettäväksi ennen nukkumaanmenoa, tämä johtuu osittain siitä, että hyperemia, jolloin se on suurimmillaan, tapahtuu unen aikana.

Eri latanoprostitutkimuksista saadut tiedot antavat ristiriitaista tietoa siitä, mihin vuorokaudenaikaan annostelu johtaa parhaaseen IOP:n alenemiseen. Ja tutkimusten välillä erot ovat pieniä. Bimatoprostin ja travoprostin osalta ei ollut eroa IOP:n alenemisessa, jos lääke annosteltiin aamulla tai nukkumaan mennessä, vaikka pakkausselosteessa suositellaan käyttöä nukkumaan mennessä. Henkilöillä, jotka jättävät usein ottamatta yöannoksensa, voi olla helpompaa käyttää lääkettä heräämisen yhteydessä. Toisin kuin latanoprost, kumpikaan uudemmista lääkkeistä ei myöskään vaadi jäähdyttämistä ennen avaamista, mikä on hyödyllistä joillekin henkilöille.

Prostaglandiinien käyttöaiheet

Pakkausselosteesta ilmenevät prostaglandiinien käyttöaiheet ovat seuraavat: silmänpaineen kohoamisen vähentäminen potilailla, joilla on avokulmaglaukooma tai silmänpainetauti ja jotka eivät siedä muita silmänpainetta alentavia lääkkeitä tai jotka eivät reagoi riittävästi (eivät ole saavuttaneet useiden mittausten jälkeen ajan kuluessa määritettyä silmänpaineen tavoitetasoa) johonkin muuhun silmänpainetta alentavaan lääkitykseen.

Tästä käyttöaiheiden joukosta näyttää siltä, että prostaglandiinien sijoittaminen terapeuttiseen hoitoon on kiinteää ja että ne on asetettu toissijaiseen asemaan. Todellisuudessa tietyn lääkkeen käyttöaiheita voidaan muuttaa, jos lääkäri katsoo sen olevan potilaan edun mukaista. Näin on käynyt melko usein prostaglandiinien käytössä, sillä monet lääkärit tunnistavat niiden edut ja ovat suositelleet niitä ensimmäiseksi lääkkeeksi. Viimeaikaiset tiedot viittaavat siihen, että noin 35 prosenttia kaikista latanoprostia koskevista lääkemääräyksistä on tehty glaukooman aloituslääkkeeksi. Kustannusten osalta prostaglandiinien välillä ei näytä olevan suurta eroa, sillä kaikkien hinta on samanlainen.

Lisähyödyt

Lopuksi on raportoitu, että useilla uusilla lääkkeillä voi olla muitakin terapeuttisia hyötyjä kuin silmänpaineen alentaminen. Eläimistä saadut tiedot ovat osoittaneet, että unoprostoni-isopropyyli estää endoteliini-1:tä, jolloin verisuonten supistuminen odotetusti vähenee ja verenvirtaus silmän takaosaan lisääntyy. Lisäksi unoprostonilla ja muilla paikallisesti käytettävillä lääkkeillä (betaksololi, travoprost) tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että paikallisesti käytettävässä muodossa merkittäviä määriä unoprostonia pääsee silmän takaosaan, myös näköhermon päähän.

Lisäksi unoprostonilla on sen vaikuttavan aineen ansiosta osoitettu olevan neuroprotektiivisia ominaisuuksia rotilla. Vastaavasti travoprostin on havaittu parantavan verenvirtausta näköhermon päähän kaneilla.

Tutkimusten haasteet

Silti eläinmalleilla tehtyä työtä ei ole helppo siirtää ihmisiin. Eikä ihmisillä tehty työkään aina johda muutoksiin glaukooman hoidossa. Verenkierron ja hermosuojan kliinisten vaikutusten mittaaminen on erittäin vaikeaa dokumentoida. Pitkäkestoiset tutkimukset, joissa käytetään joko perimetriaa tai näköhermon kuvantamista ja verrataan yhtä ryhmää kontrolliryhmään, ovat vaikeita, työläitä ja kalliita.

Kymmenen vuotta sitten Drance, Brach ja Flammer osoittivat, että 2- 3 vuoden ajan käytetty betaksololi näytti vaikuttavan positiivisesti näkökentän säilymiseen verrattuna timololiin. Monista syistä tämä työ ei kuitenkaan koskaan muuttanut käytäntöjämme, ja silmänpaineen alentaminen oli edelleen Graalin malja. Nyt, kun on olemassa lääkkeitä, jotka alentavat silmänpainetta paremmin kuin mikään aiemmin nähty, toissijaiset tekijät, kuten verenkierto, saatetaan sysätä jälleen taka-alalle, koska on vaikea vahvistaa väitteitä siitä, että tietyllä lääkkeellä on vaikutusta näihin tekijöihin. Vain aika ja lisätutkimukset kertovat, kuinka merkittäviä uudet lääkkeet ovat näillä muilla alueilla.

Tarvitaanko lisää prostaglandiineja?

Tarvitaanko enemmän kuin yksi prostaglandiinilääke? Latanoprost on ollut meillä jo useita vuosia. Vaikka se onnistuu suurimman osan ajasta, useimmilla lääkäreillä on ajoittain potilaita, jotka joko eivät reagoi, joiden teho vähenee ajan mittaan tai joille kehittyy allergia tai haittavaikutuksia, niin että latanoprostin käyttö on lopetettava. Paikallisesti käytettävien beetasalpaajien kohdalla perinteinen viisaus oli, että jos henkilölle kehittyy sietokyky tai allergia yhdelle tämän luokan lääkkeelle, on parasta siirtyä toiseen lääkeryhmään. Pitääkö tämä paikkansa prostaglandiinien kohdalla?

Vaikka tutkimuksia ei tällä hetkellä ole saatavilla, anekdoottiset todisteet viittaavat siihen, että potilaat, jotka eivät vastanneet tai joille kehittyi toleranssi latanoprostille, saattavat saada positiivisen vasteen joko travoprostilla tai bimatoprostilla. Henkilöt, joilla ilmeni haittavaikutuksia, kuten uveiittia tai kystoidista makulaturvotusta, saisivat useimmissa tapauksissa samanlaisen vasteen millä tahansa uudemmalla lääkkeellä, ja varovaisuutta on noudatettava, jos nämä lääkkeet aloitetaan. Jos bimatoprost kuuluu prostamidina eri lääkeryhmään kuin prostaglandiinit, sillä pitäisi olla synergiaa joko travoprostin tai latanoprostin kanssa. Näiden kysymysten selvittämiseksi tarvitaan tutkimuksia.

Prostaglandiinit lääkeryhmänä ovat parannus verrattuna beetasalpaajiin, alfa-agonisteihin, paikallisesti käytettäviin hiilihappoanhydraasin estäjiin tai muihin lääkkeisiin niiden kyvyn osalta alentaa silmänpaineen alenemista, kun otetaan huomioon haittavaikutukset, komplikaatiot ja käytön helppous. Ne ovat turvallisia ja tehokkaita. Aluksi kehotettiin varovaisuuteen tuntemattomien komplikaatioiden pelon vuoksi. Meillä on nyt useiden vuosien kokemus tästä lääkeryhmästä ja ymmärrämme niitä paremmin. Niiden etujen vuoksi useimmat potilaat hyötyisivät niiden käytöstä ensisijaisena lääkkeenä glaukooman hoidossa, mutta kuten kaikkien lääkkeiden kohdalla, varovaisuus on tarpeen.